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        老年抑郁癥診療中影像學研究現狀
        發布時間:2020-04-01

          摘    要: 老年抑郁癥(late-life depression,LLD)作為一種異質性綜合征,是臨床常見的精神疾病。目前,關于老年抑郁癥的病理生理機制尚不明確,以往諸多研究往往強調其發生與血管損害、神經炎性等改變相關。隨著影像技術的發展,越來越多的神經影像學研究表明,老年抑郁癥的發生機制與腦結構、腦功能及腦代謝改變關系密切。影像技術作為一種無創的檢查方法日臻成熟,與當前廣泛應用的臨床診斷方法相比,它能夠提供更直觀的可視化證據,且可以減少因主觀因素對結果造成的誤差。現影像學已廣泛應用于老年抑郁癥的神經生物學機制研究中,這為老年抑郁癥的診治及評估預后提供了新的思路及治療方法。作者對影像學在老年抑郁癥中的研究進行綜述。

          關鍵詞: 老年抑郁癥; 影像學; 腦結構; 腦功能; 腦代謝;

          Abstract: Late-life depression(LLD), as a heterogeneous syndrome, is a common clinical psychiatric disorder. At present, the pathophysiological mechanism of senile depression is not clear, and many previous studies often emphasize that its occurrence is related to vascular damage, nerve inflammation and other changes. With the development of imaging technology, more and more neuroimaging studies have shown that the pathogenesis of senile depression is closely related to changes in brain structure, brain function and brain metabolism. As a non-invasive examination method, imaging technology is becoming more and more mature. Compared with the widely used clinical diagnosis methods, it can provide more visual evidence and reduce the error caused by subjective factors. Now, imaging has been widely used in the study of neurobiological mechanism of senile depression, which provides new ideas and treatment methods for the diagnosis, treatment and prognosis evaluation of senile depression. This article will review the study of imaging in senile depression.

          Keyword: geriatric depression; imaging; brain structure; brain function; cerebral metabolic;

          老年抑郁癥(late-life depression,LLD)是一種伴有情緒失調和衰老效應的疾病,它對老年人認知、情感和身體各方面都有一定的負面影響,是臨床和公共衛生健康常見問題,現已引起社會的廣泛關注[1,2]。除了情緒癥狀外,與年輕患者相比,老年患者不僅容易合并心腦血管疾病,而且對精神藥物的不良反應更多,且具有較高的死亡風險[3,4]。根據流行病學區域及全球疾病負擔研究表明,抑郁癥的1年患病率為6.3%,僅次于缺血性心臟病,被預測是總疾病負擔的第二大原因[5,6]。有研究對我國6個地區8個省(市)的8113名老年人的健康綜合評價數據進行調查,結果表明LLD的患病率為15.9%[7]。隨著人口迅速老齡化,LLD的發病率會逐年上升,形勢較嚴峻[8]。LLD患者由于認知障礙、非典型或模糊的臨床表現等因素,使對其診斷及治療存在一定的局限性,故臨床療效不佳。而影像學作為一種可視化的檢查技術,可為LLD的神經生物學機制及評估癥狀的嚴重程度提供客觀的證據,這在LLD的診療過程中發揮著重要作用。

          1、 影像學在檢測老年抑郁癥腦結構中的研究進展

          1.1、 基于體素的形態學測量在老年抑郁癥的研究

          基于體素的形態學測量(voxel-based morphometry,VBM)分析是在體素水平上對活體腦灰白質體積和密度的改變,進行客觀定量的分析計算,從而準確地反映腦組織結構形態學變化,以評估腦灰白質病變的一種腦結構磁共振分析技術。有研究表明邊緣網絡的灰質、額下皮層及海馬區結構的異常在LLD的病理生理學中起著關鍵作用[9,10]。Ashtari等[11]研究結果表明,在抑郁癥患者中海馬體積與認知和抑郁評分顯著相關,這從側面揭示了海馬結構異常與LLD表達之間的相互作用。Harada等[12]的研究為LLD的發生與灰質體積異常的關系提供了神經解剖學依據,其結果顯示LLD患者的眶額皮質(orbitofrontal cortex,OFC)、前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACC)、島葉、杏仁核和顳區灰質體積明顯減少,且患者的癥狀越重灰質體積越小。這與Egger等[13]研究結果一致,說明了眶內側前額葉邊緣網絡與LLD的病理生理相關。隨后一項VBM研究薈萃分析對9項研究,11個數據集,包括292名LLD和278名健康對照組進行分析,結果表明LLD患者的海馬旁、海馬-杏仁核復合體、雙側額葉內側回和右側胼胝體下回的灰質體積明顯減少[14]。這些研究結果也說明了大腦區域的灰質結構異常與LLD的發生相關,為研究LLD發生機制提供了重要信息[15,16]。

        老年抑郁癥診療中影像學研究現狀

         

          1.2、 彌散張量成像在老年抑郁癥的研究

          彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)作為一種獨特的磁共振成像方法,可以通過評估水分子在神經組織中的擴散,來檢測腦白質束的方向與完整性,主要包括表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)值和部分各向異性(fractional anisotropy,FA)值。DTI的優勢可以檢測早期大腦白質微結構的完整性。應用DTI研究表明,抑郁癥的發生與腦白質微結構損傷有關[17]。Bae等[18]研究表明FA值在LLD患者的右側前扣帶皮層、雙側額上回和左側額中回的白質中顯著降低,而ADC值無明顯差異,從而證實了額葉白質結構異常與LLD的發病相關。Nobuhara等[19]研究表明LLD患者額葉和顳葉區域的腦白質FA值顯著降低,且額下腦區白質FA值與患者病情的嚴重程度呈負相關,該研究探討了LLD患者白質微結構異常與患者癥狀嚴重程度的關系。這也從側面說明了LLD的發生可能與額、顳白質纖維束的完整性喪失相關。這些研究進一步表明了,DTI在檢測LLD早期腦白質微結構完整性方面,是一種敏感、可行的有效方法。

          2 、影像學在檢測老年抑郁癥腦功能中的研究進展

          2.1 、老年抑郁癥的靜息態功能磁共振研究

          功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,f M R I)是一種通過血氧水平依賴(b l o o d o x y g e n l e v e ldependent,BOLD)改變引起的磁共振信號變化來間接反映腦區活動狀況的重要活體檢測工具。負責BOLD效應的脫氧血紅蛋白會受到腦血流量、腦血容量和腦氧代謝率等因素的影響[20]。靜息態功能磁共振(resting state functional MRI,RsfMRI)通過對大腦在靜息狀態下的功能連接分析,揭示不同的靜息狀態網絡,這些網絡描述了特定的功能和不同的空間拓撲結構[21]。局部一致性(regional homogeneity,ReHo)是最常用的Rs-fMRI分析方法之一,具有較高的復測可靠性,并廣泛應用于腦局部自發活動情況的研究中[22]。而常選擇功能連接分析方法(functional connectivity,FC),用于功能整合研究。

          Rs-fMRI在老年抑郁癥局部自發活動、腦功能連接的研究:ReHo是常用的Rs-fMRI數據分析方法,研究表明漢密爾頓抑郁評分量表(Hamilton depression rating scale,HDRS)評分的改變與額前-邊緣系統ReHo值的變化相關,這使得ReHo值成為評估抑郁狀態的有效潛在指標[23]。另一項有關LLD的研究表明,在靜息狀態下主要分布在額葉、邊緣葉和基底神經節的ReHo值普遍減低,并證實了ReHo值的變化與大腦異常活動關系密切[24]。Yuan等[25]研究表明緩解期LLD患者的ReHo值在雙側額上回(BA11)、左側額中回(BA8)、右側額上回(BA38)、顳葉和頂葉減少,而ReHo值在殼核、右側額上回(BA6)和左側中央后回(BA40,BA2)中增加,說明了緩解期LLD患者執行功能減退與某些大腦區域的異常活動有關。可以認為這些區域參與了緩解期LLD患者執行功能的精神病理學過程。

          目前,越來越多的研究表明,LLD的結構和功能成像是“網絡功能障礙模型”,而不是“病變病理模型”,來理解這種精神障礙的潛在生物學機制[26]。功能性大腦網絡模型有助于對精神病理學的理解,它們顯示了神經系統功能如何分布于整個大腦區域,且產生認知障礙和情感癥狀。目前情感和精神障礙的研究多集中在三個特定網絡內部或相互聯系上:(1)默認模式網(defaul-mode network,DMN),其關鍵節點位于后扣帶回和腹內側前額葉皮層;(2)執行控制網絡(executive control network,ECN),其節點位于背外側前額葉皮層(DLPFC)和后頂葉皮層(PPC);(3)突顯網絡(salience network,SN)具有島葉前部(anterior insula,AI)、腹外側前額葉皮層、ACC結節[27]。

          有研究表明,異常DMN和ECN的FC啟動是抑郁癥的生物學基礎[28]。Alexopoulos等[29]研究結果表明ECN低靜息期功能障礙和DMN高靜息期功能障礙是LLD的特征,ECN和DMN的靜息FC明顯與LLD的臨床表現相關。LLD在ECN靜息FC下經艾司西酞普蘭治療后,患者的抑郁癥狀仍然存在,說明了ECN內的低靜息FC不僅可以區分抑郁和正常老年人,還可以預測抗抑郁藥物的反應,這為LLD的治療預后提供了客觀依據。國外有研究結果也強調了內在言語獎勵、注意力突出和感覺運動網絡同步在預測LLD急性治療反應中的重要作用[30]。思維緩慢是LLD患者的主要表現,關于其病因Eyre等[31]研究結果顯示右側后顳上溝(posterior superior temporal sulcus,pSTS)的超連接可能意味著視聽覺輸入整合功能的異常,從而導致了LLD患者的視聽覺功能障礙。這與Alexopoulos等[29]的研究結果是一致的,說明了LLD患者發病的病理生理機制與大腦的異常連接有關。

          2.2、 正電子發射斷層掃描在老年抑郁癥中的研究

          精神障礙的臨床表現多種多樣,包括情緒、認知、感知和覺醒方面的缺陷。這些復雜的過程不是由任何一個特定的大腦區域來調節的,而是需要在解剖學上相連接的幾個區域的共同協調來完成,然而這些神經回路的損傷會減弱它們所調節的功能[32]。正電子發射斷層掃描(positron emission computed tomography,PET)可用于檢測神經精神疾病中神經回路變化,而LLD是最常見的精神疾病之一。國外一項薈萃分析回顧了18-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描(18Fluorodeoxyglucose positron emission tomograph,18F-FDG-PET)在LLD中的應用證據,結果顯示患者ACC皮層腦區的葡萄糖代謝顯著增加,而經治療后該腦區的葡萄糖代謝降低[33]。這與Sacher等[34]的分析結果一致,這提示了葡萄糖代謝率可以作為治療LLD反應的預測因子。Marano等[35]應用18F-FDG-PET對LLD和正常衰老腦葡萄糖代謝進行了為期2年的縱向研究,該研究結果表明LLD患者經治療后相關腦區葡萄糖代謝較治療前降低,說明了抑郁癥的緩解與局部葡萄糖代謝的下降有關,這為評估治療LLD的預后提供了客觀依據。Smith等[36]應用PET研究了西酞普蘭對LLD和對照組大腦葡萄糖代謝的急性影響,結果表明LLD對西酞普蘭的腦代謝反應在皮質-皮質和皮質-邊緣通路中減弱,且LLD患者和對照組對西酞普蘭的急性腦代謝反應存在差異。該研究也驗證了LLD皮質和邊緣區域的腦代謝下降幅度比對照組小這一假設。由上可知葡萄糖代謝測量在評估抑郁癥狀的嚴重程度、治療效果及評估預后方面具有較高的敏感性。PET為更深入的研究LLD神經生物學機制奠定了基礎。

          2.3、 磁共振波譜在老年抑郁癥中的研究

          磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)是通過測定人體內代謝物濃度變化,觀察波譜曲線出現的不同峰值和比率,以確定組織出現的異常代謝情況,使檢查情緒、認知和行為領域的生化相關性成為可能。1H磁共振波(proton magnetic resonance spectroscopy1,1H-MRS)是一種允許非侵入性檢測活體體內代謝物濃度和大腦生化變化特征的核磁共振技術。國外有研究發現與早發組LLD相比,晚發組深部白質病變嚴重程度、認知功能下降以及抑郁的臨床表現均更為顯著,且深部白質病變越嚴重,N-乙酰天門冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)的水平越低。NAA是由線粒體合成的神經元標志物,用于反映神經元數量及功能狀況。白質NAA/Cr降低,提示額葉白質神經功能的衰減。可見1H-MRS對區分LLD的病程有重要的臨床意義[37]。Harper等[38]研究發現LLD患者的白質三磷酸腺苷(adenosine triphophate,ATP)水平與斯特魯普(Stroop)干預有關,Stroop干擾任務的表現與整個大腦中高能量磷酸鹽代謝物的水平相關。進一步說明了LLD患者的執行功能對白質ATP的依賴性可能與線粒體損傷有關。此外,另一項磷磁共振波譜(31PMRS)研究表明ATP主要在LLD白質中降低,這為LLD的線粒體功能障礙提供了額外的支持[39]。二維磁共振波譜(2D-MRS)提供了類似于一維MRS的膽堿(Ch)、肌醇(mI)和肌酸(Cr)的估計,它還估計了磷乙醇胺(Pe)和磷膽堿(PCh)的含膽堿(Ch)化合物的共振。一項國外研究應用2D MRS探討了LLD患者和對照組的認知,與mI、Ch、PCh及Pe生化濃度之間的關系,結果表明抑郁癥患者的認知與代謝物之間沒有一致的關系。因為mI在神經膠質中含量豐富,故對于抑郁癥患者認知與mI/Cr之間的異常關系,說明了大腦某些區域的功能異常可能改變了神經化學物質水平,從而影響了神經回路和依賴該回路的認知功能[40]。

          3 、總結

          本文系統回顧了近幾年有關LLD的神經影像學研究,結果表明,腦灰白質、海馬、額葉、扣帶等多個部位的腦組織結構、功能及代謝的改變與LLD的發生和轉歸相關。由上可知無論是檢測腦結構的VBM、DTI,還是用于檢測腦功能、腦代謝的Rs-fMRI、PET、MRS,都可以直接或間接的反映LLD的結構或神經生化信息,揭示了它們在探索LLD的發病機制、探測病變過程、預測治療效果等方面的巨大潛力。VBM不僅可以精確地顯示出抑郁癥腦組織形態學變化,而且還可對全腦進行檢測。Rs-fMRI采用多元模式分析方法,具有靈敏度高且操作簡單,容易被患者接受等優勢,但是時間分辨率較低。PET主要用于觀察抑郁癥不同發展階段腦代謝及功能改變,從而揭示重要的神經病理過程,但PET腦代謝顯像研究比較局限,目前多集中于腦皮層—邊緣系統,對小腦等其他結構的研究較少,且價格昂貴不適合大樣本臨床實驗。MRS通過直觀定量分析抑郁癥的組織代謝情況,以確定疾病的發展變化,而其局限性在于對較低濃度的樣品,靈敏度較差;其次在于實施MRS技術將會增加MRI檢查時間,會給醫療工作人員和患者的安全問題帶來新的挑戰。綜上,盡管目前的神經影像學研究方法存在差異,且具有一定的局限性,但隨著醫療技術的不斷發展,運用多種磁共振成像技術來探討神經精神疾病的發病機制將會發揮越來越重要的作用,并會在今后的發展中逐步得到完善,為進一步探討神經精神疾病的發病機制提供更可靠的依據。

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