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        雌激素受體β基因在生理中的作用和機制
        發布時間:2020-01-04

          摘    要: 雌激素受體β(estrogen receptor β, ERβ)是經典的核受體,屬于核受體超家族成員。在體內起著重要的生物學作用,參與眾多生理和病理活動,是多種癌癥、心血管疾病、肥胖癥、哮喘等藥物的開發靶點,其特殊的藥理活性可為眾多的疾病帶來更佳的治療方案。現從ERβ的基因結構特征,生理、病理作用,作用機制及其未來的研究展望進行綜述。

          關鍵詞: 雌激素受體β; 結構特征; 作用機制; 生理作用; 病理作用;

          Abstract: Estrogen receptor β(ERβ) is a classical nuclear receptor and belongs to the nuclear receptor superfamily. It participates in a variety of physiological and pathological activities in the body. It is an important target for a variety of cancers, cardiovascular diseases, obesity and asthma. Its unique pharmacological function provides better treatment options for many diseases. The genetic structure, mechanism of action, physiological effects, pathological effects and future research prospects of ERβ will be summarized in this review.

          Keyword: estrogen receptor β; structural characteristics; mechanism of action; physiological action; pathological effect;

          雌激素(estrogen)是多種靶組織生長和分化的關鍵調節因子,具有廣泛而重要的生理作用,其不僅促進雌性動物第二性征發育及性器官的成熟,還具有抗氧化、抗炎癥、抑制腫瘤生長和保護心血管系統等作用。雌激素通過與雌激素受體(estrogen receptor,ER)特異性結合而起作用,雌激素受體是配體依賴的轉錄調節因子,屬于核受體超家族成員[1]。近年來研究發現雌激素受體存在于細胞膜、細胞質、細胞核中,可分為兩大類:一類是經典的核受體,位于細胞核內,通過調節特異性靶基因的轉錄而發揮“基因型”調節效應,主要包括ERα和ERβ;第二類是膜性受體,通過第二信使間接地發揮轉錄調控作用,主要包括經典的核受體膜性成分以及屬于G蛋白偶聯受體家族的GPER1(GPR30)、Gαq-ER和ER-X。其中ERβ較為特殊,它既存在于細胞核內,也存在于細胞膜、線粒體中。20世紀60年代初,Elwood Jensen及其同事首次報道了雌激素結合受體蛋白的存在,該受體蛋白的cDNA也在20世紀80年代中期被科學家克隆出來,并被命名成ERα[2]。ERα在很長的一段時間里被認為是雌激素唯一存在的受體,因此,當時有很多的生理現象無法解釋。1996年,Kuiper等[3]從大鼠的前列腺中克隆出另一種新的雌激素受體,命名為ERβ。與ERα的廣泛分布不同,ERβ僅在卵巢、腎臟組織、腦組織、結腸等中表達較高水平的m RNA[4]。ERα與ERβ在結構上有高度的同源性,但在編碼基因、組織分布和在各組織中的表達明顯不同,尤其是與配體結合后產生的生理學效應也不同[5]。相比于ERα,ERβ在治療癌癥、心血管疾病、哮喘等應用中具有更重要的作用。本文將講述ERβ的基因結構特征,ERβ基因在生理中的作用和機制以及未來的研究方向。

          1、 ERβ的基因結構特征

          人的ERβ基因位于染色體14q23.2,有8個外顯子,編碼成一個由530個氨基酸組成的蛋白質[6]。ERβ是核受體超家族的成員,與該家族的其他成員結構相似,含有五個可區分的區域,分別被命名為A/B、C、D、E/F域,其結構域如圖1所示[7]。處于N末端的是A/B結構域,是最易變的區域。人的ERα和ERβ在該區域的氨基酸同源性小于20%,表明該結構域可能對靶基因的ER亞型有特異性作用。在A/B區域中有一個轉錄激活功能區1(activation function 1,AF1)和NH2末端域(NH2-terminal domain,NTD),它是非配體依賴性的,通過與基礎轉錄因子、輔助激活因子以及其他轉錄因子的相互作用,起到啟動和激活靶基因的作用。中心C區域是一個DNA結合區(DNA binding domain,DBD),其參與DNA的特異性結合和受體二聚化。該區域是一個富含堿性氨基酸和半胱氨酸的高度保守區,95%的氨基酸具有同源性。D結構域是多變鉸鏈區(hinge region),在DBD與配體結合區域(ligand binding domain,LBD)之間起柔性鉸鏈的作用,其可使受體彎曲、翻轉或者改變構象從而形成受體二聚體。D區中還包括具有穩定DNA結合作用的核定位信號(nuclear localization signal,NLS)。Ε結構域即配體結合區域LBD,ERα和ERβ基因的氨基酸在該區域具有55%的一致性。LBD中含有激素依賴的激活功能區2(activation function 2,AF2),其對配體結合和受體二聚化具有重要意義。ERα和ERβ的配體結合區域具有非常相似的三維結構,但配體結合腔內的氨基酸在兩個位置上不同,且ERβ的配體結合腔比ERα小約20%,這可能是導致不同配體選擇性、親和力以及藥理學作用的原因。F區是由42個氨基酸殘基組成的,其是激活轉錄以及發揮雌激素藥物作用的必需組分[4]。
         

        雌激素受體β基因在生理中的作用和機制
         

          2、 ERβ的生理應用及作用機制

          在過去的幾年中,ERβ已被證明在體內存在于卵巢、腎臟、腦、結腸等組織中并參與多種生理和病理活動。先前人們的研究更多地聚焦于ERβ與前列腺癌、乳腺癌、結腸癌以及心腦血管疾病等的關系,近期相關的研究表明,利用ERβ基因也能給肌腱病、哮喘癥、肥胖癥等疾病帶來希望。ERβ的生理作用往往涉及多個靶點,與很多疾病的病因、發病機制及各系統間的相互關系十分復雜,本文選取了其對應的機制來進行闡述。

          2.1、 癌癥

          乳腺癌(breast cancer)是發生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤,其發病率會隨著年齡增長而增加,其中80%發生在50歲以上的婦女中[8]。約70%的乳腺癌都是雌激素依賴性的,當缺乏依賴的激素時腫瘤會消退[9]。ERα和ERβ對乳腺組織有截然不同的影響:ERα促進癌細胞的生長和增殖,而ERβ則抑制腫瘤增殖分化并促進凋亡[10]。因此,利用ERβ基因治療乳腺癌是一種有效治療方案。使用20nmol/L的ERβ激動劑二芳基丙腈(C15H13N2,DPN)處理三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)細胞,實驗結果顯示腫瘤細胞的增殖和遷移率顯著減少,而將ERβ敲除則可導致增殖現象的發生[11]。Song等[12]將ERβ轉入乳腺癌細胞的線粒體,形成線粒體ERβ(mito ERβ),在動物模型中mito ERβ的過表達抑制了TNBC細胞和腫瘤塊的增殖,其激活了氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,OXPHOS)系統從而抑制了TNBC細胞的增殖。Anestis等[13]研究發現ERβ基因可增加TNBC中雄激素受體(androgen receptor,AR)的抑制劑恩雜魯胺的敏感性,而AR卻對TNBC具有促進作用,從而增強抗腫瘤作用;ERβ可間接通過抑制PI3K/AKT信號轉導途徑來降低AR的活化,也可直接在MDA-MB453細胞或人組織樣品中與AR形成異二聚體,阻止形成同源二聚體。

          圖1 ERα和ERβ的結構域[7]
        圖1 ERα和ERβ的結構域[7]

          前列腺癌(prostate cancer,PC)是發生在前列腺上皮的惡性腫瘤,其發病率與種族、地理位置、性活動、飲食習慣和遺傳因素等有關[14]。ERβ因其可減少癌細胞增殖的特性正在成為化學預防前列腺癌的潛在目標。Colciago等[15]測定了人前列腺癌細胞Rv1慢性暴露于ERβ選擇性配體DPN、3β-阿多醇(前列腺中的內源性配體)等之后的細胞增殖率,發現3β-阿多醇可以通過ERβ抑制前列腺癌的擴增。ERβ和鋅指homeobox 3(ZFHX3)抗體聯用可調節小鼠前列腺發育并抑制前列腺腫瘤的發生,在LNCaP和C4-2B等前列腺癌細胞系中,ERβ可明顯抑制腫瘤活性[16]。研究發現薯蕷皂甙(dioscin)可通過強氫鍵和疏水作用對ERβ產生強烈的親和作用,激活ERβ基因從而發揮強效的抗前列腺癌活性[17]。

          結直腸癌(colorectal cancer,CRC)雖然擴散緩慢,可以通過物理檢查早期診斷出來,但是目前的預防工作仍不完善。結直腸癌具有較高的死亡率,絕經前女性患CRC的風險遠低于男性[18],男性患CRC的總風險比女性高60%[19]。但是女性絕經后該風險迅速提升,多種證據表明雌激素是這種保護作用的基礎。Williams等[20]發現ERβ基因缺失影響CRC腸癌模型中腫瘤的形成,并且使用激動劑二芳基丙腈(DPN)后分別使動物模型中雄性和雌性小鼠的腸腫瘤發生減少了39%和36%。ERβ的缺失會加劇CRC造成的腸道微生物群多樣性的減少,從而影響免疫系統疾病和代謝功能。實驗表明ERβ有助于腸道微生物組生長,可以減少CRC的增殖[21]。Zhao等[22]發現從中草藥黃芪中提取的成分毛蕊花素通過調節ERβ介導的IGF-1R、PI3K/Akt信號轉導途徑和mi R-95的表達,在體內和體外都可對CRC細胞的增殖發揮抑制作用。

          ERβ及其激動劑在治療癌癥時,其機制是可以通過激活腫瘤細胞分泌腫瘤壞死因子α(TNFα)來抑制腫瘤生長[23]。在CRC中ERβ被認為是保護因子,其通過上調MLH1基因的表達,并與體內外的5-氟尿嘧啶(5-FU)結合,對CRC腫瘤的增殖起抑制作用,還可通過p53信號調節DNA修復,通過調節G1期細胞周期基因來減少結腸癌細胞的細胞增殖[24]。ERβ通過抑制PI3K、p45Skp2、c-myc和cyclin E等關鍵致癌基因,提高細胞抗腫瘤活性,并提高抗增殖基因如PTEN、FOXO3、KLF5、p21WAF1、CDKN1A和p27Kip1的表達來減緩腫瘤細胞的增殖[25]。

          2.2、 心血管疾病

          根據世界衛生組織的統計數據,男性的心腦血管疾病發生率遠高于絕經前的女性,但是女性的這種優勢會隨著年齡的增長而下降,并且在絕經后發病率會急劇上升。研究證明心腦血管的疾病與體內的雌激素水平有關,這也說明ERβ可作為心血管系統的保護劑。

          心肌肥厚(cardiac hypertrophy)是指心臟為適應多種刺激而造成的心肌細胞體積、重量增加,其會造成包括心肌細胞肥大、心肌間質細胞增殖以及心臟細胞外基質改建等多方面的改變[26]。Tsai等[27]在H9C2心肌細胞和新生大鼠心室肌細胞(NRVM)中建立了ERβ基因表達系統,該研究通過蛋白質印跡、肌動蛋白染色和活化T細胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT)易位等發現異丙腎上腺素通過鈣調神經磷酸酶誘導心臟肥大,而ERβ可通過降低異丙腎上腺素而抑制心肌細胞肥大。在人體中,血管緊張素II(AngII)間接和直接地刺激心臟肥大,AngII刺激轉化生長因子β在肌細胞表達,通過TAK1激酶激活P38α酶,抑制KLF15表達,而KLF15的轉錄因子具有抗肥大作用,雌激素通過ERβ起作用抑制AngII的活性[28]。過表達的ERβ抑制了亮氨酸拉鏈和無菌α基序激酶(leucine zipper-and sterileαmotif-containing kinase,ZAK)并有效地抑制了p-JNK、p-p38、c-Jun和GATA-4等的水平,其還抑制E3 ligase-casitas B-lineage lymphoma(CBL)的分泌并且減少其和CBL-phosphoinositide 3-kinase(PI3K)的結合,以防止PI3K降解,從而抑制由ZAK誘導的心肌肥大和損傷[29]。

          心力衰竭(heart failure,HF)是心肌重塑的進行性疾病,其特征是心力衰竭患者心臟受損,導致收縮和舒張功能以及循環充血功能減弱[30]。Iorga等[31]發現使用雌激素可以通過激活ERβ挽救心力衰竭。實驗中通過橫向縮窄雄性大鼠的主動脈誘導嚴重的HF,當射血分數(EF)達到約35%時,使用ERβ的激動劑持續治療10 d,結果表明雌二醇(E2)通過ERβ具有治療嚴重HF的功效。Pelzer等[32]發現,ERβ基因缺失的雌性小鼠與野生型相比會加重心力衰竭癥狀,并導致心肌梗死從而死亡率升高。

          在保護心血管方面,ERβ的作用機制是其可增加細胞內的Notch1的水平,而Notch1的過表達可以顯著減少內皮細胞中的TNFα的促凋亡效應[33]。其保護部分還歸功于通過激活血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子和環氧合酶2來刺激血管生成,抑制血管纖維化,恢復血液動力學參數。過表達的ERβ有效地抑制了ZAK、p-JNK、p-p38、c-Jun和GATA-4等的水平,從而保護心肌避免損傷[34]。

          2.3、 其他疾病

          肌腱病是由重復的手勢和運動引起的肌肉骨骼疾病,被認為是肌肉過度使用,反復強烈牽拉引起的綜合征。Hsieh等[35]發現利用雌激素和ERβ可以調節治療病變的肌腱。他們構建了大鼠肌腱病模型,分離培養原代肌腱細胞,進行免疫熒光和TUNEL評估。結果發現,在經歷機械負荷和雌激素缺乏下的肌腱細胞通過上調ERβ的水平和誘導細胞凋亡而加劇疾病。動物實驗中長期給藥DPN可以恢復10種因卵巢切除術而引起的骨和骨髓中m RNA的異常表達[36]。ERβ相關的細胞凋亡對肌腱病變的發病機制至關重要,這些發現可能有助于開發針對肌腱相關疾病中靶向ERβ信號轉導途徑的新型藥理學療法。

          肥胖癥主要是因為熱量攝入多于消耗或脂肪代謝紊亂而導致多余熱量以脂肪形式儲存于體內而造成肥胖。肥胖增加了患高血壓、糖尿病、脂肪肝、骨關節疾病,甚至癌癥等的風險,其與死亡率也呈正線性關系。目前臨床上缺乏可靠的抗肥胖藥物,大多數藥物依靠引誘患者的飽腹感來降低體重,這種方法無法長時間保持體重減少,并且存在許多副作用。經驗證,通過ERβ基因治療肥胖癥是一種可行的方法。動物實驗發現切除卵巢8周后,OVX大鼠體重明顯增加,同時內臟脂肪沉積,造成大鼠肥胖[37]。González-Granillo等[38]對未切除卵巢的雌性小鼠進行高脂肪喂食,同時使用ERβ選擇性配體4-[2-(3,5-二甲基異惡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]苯酚(DIP)進行生理干預,并對小鼠體內ERβ受體靶點選擇性激活。檢測發現DIP可通過減少雌性小鼠肝臟、皮下脂肪組織(SAT)和內臟脂肪組織(VAT)的脂質儲存而顯著降低小鼠體重,并無需調整小鼠食量和活動量[39]。ERβ基因治療肥胖癥的作用機制是ERβ及其選擇性配體可以將前脂肪細胞和前體干細胞重新編碼轉化成為棕色脂肪組織,并且可以增加線粒體活動,而增加棕色脂肪組織是治療肥胖癥的最佳治療方法,其能消耗大量的能量,從而減輕體重[39]。

          哮喘是一種常見的慢性氣道炎癥,涉及多種細胞及細胞組分。炎癥導致肺部黏液積聚,氣道進一步縮小,引起呼吸困難和其他并發癥的發作[40],哮喘的標志性特征是持續性炎癥促進氣道平滑肌(ASM)細胞增生。Ambhore等[41]使用血小板衍生生長因子(PDGF)、17β-雌二醇、ERα和ERβ、GPR30的激動劑分別刺激原代人ASM細胞,并使用MTT法測定增殖變化。實驗結果顯示,PDGF顯著促進了哮喘細胞ASM的增殖,而ERβ的激活可以抑制PDGF誘導的MAPK和PI3K信號通路增殖,從而抑制哮喘細胞ASM增殖,起到治療哮喘的作用。使用10 nmol/L雌激素刺激氣管模型,結果顯示可以使人氣道平滑肌松弛,誘導支氣管擴張,表明雌激素對氣道收縮具有保護作用[42]。治療哮喘的作用機制是ERβ對炎癥過程中的P2X3受體具有抑制作用,而P2X3受體的激活則促進炎癥的發生。此外利用ERβ基因還可抑制P2X3受體在初級感覺神經元中的表達和功能,減輕炎癥中的疼痛感知[43]。

          3、 結語與展望

          在體內ERβ基因既能上調MLH1、Notch1等的水平,也能抑制P2X3受體、MAPK和PI3K信號通路,因其特殊的生理作用而被運用于心血管疾病、癌癥、肌腱等疾病的治療。因此,需要進一步開展ERβ作用的分子機制研究,開發出更多以ERβ為靶點的選擇性受體調節劑(SERM),使ERβ在正常生理和病理治療過程中發揮更大的作用。但是,雌激素療法也是一把雙刃劍,運用得當才能治愈疾病。例如ERβ并不是對所有的癌癥都有效的,對于膀胱癌(BCa)ERβ基因則會通過改變miR-92a介導的DAB2IP信號來增加BCa細胞的增殖和侵襲[44]。使用前還需要確定ERβ激素療法中的最低起效量,因為激素的使用往往是一個信號放大的過程,如果超出一定的使用劑量反而會導致誘發癌癥的風險大幅增加。所以,需將ERβ的作用機制與疾病的發病機制融會貫通,并且對癥下藥才能發揮雌激素療法的功效。

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