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        白細胞分化抗原36蛋白的功能及其偶聯信號通路
        發布時間:2020-01-04

          摘    要: 白細胞分化抗原36 (cluster of differentiation 36, CD36)是一種高度糖基化的單鏈跨膜蛋白,屬B型清道夫受體。其功能較為廣泛,不僅可以識別“異己”成分,誘發免疫應答,還參與多種生理、病理過程。CD36作為膜受體與其他膜蛋白和胞質蛋白組成不同的信號通路。CD36是TRL4的輔助受體,可識別病原體相關分子模式,級聯NF-κB信號通路,在天然免疫過程發揮作用;作為修飾脂蛋白受體,級聯MAPK通路,誘發無菌性炎癥及脂代謝紊亂,并參與動脈粥樣硬化病變;作為外源長鏈脂肪酸受體,通過AMPK/mTOR信號通路在能量代謝及脂質蓄積過程中發揮調控作用。該文綜述了CD36的分子特征及其偶聯相關信號通路在天然免疫和脂代謝等方面的作用與機制,展示CD36的多功能特點,為相關生物醫學研究提供依據。

          關鍵詞: CD36; 信號通路; 炎癥反應; 脂代謝;

          Abstract: The cluster of differentiation 36(CD36) is a highly glycosylated single-chain transmembrane protein belonging to the B type scavenger receptor. The CD36 not only identifies the “exotic”component to cause immune response, but also regulates a variety of physiological and pathological processes. As a TLR4 co-receptor, CD36 recognizes pathogen-associated molecular patterns to activate NF-κB signaling pathway, which regulates the natural immune process. As a modified lipoprotein receptor, CD36 induces aseptic inflammation and lipid metabolism disorders to promote the development of atherosclerotic lesions through MAPK pathway. As an exogenous longchain fatty acid receptor, CD36 regulates the energy metabolism and lipid accumulation through the AMPK/mTOR signaling pathway. In this paper, we reviewed the molecular characteristics of CD36 and its role and mechanism in natural immunity and lipid metabolism, providing a basis for better application in biomedicine.

          Keyword: CD36; signaling pathway; inflammation; lipid metabolism;

          人類白細胞分化抗原36(cluster of differentiation36,CD36)屬于B族清道夫受體家族(scavenger receptor class B,SR-B),是一種具有特殊頸環結構的單鏈跨膜蛋白,其N端和C端直接朝向胞質,中段則在胞外形成一個可以和多種配體結合的環[1,2]。清道夫受體是Brown和Goldstein團隊于20世紀70年代在研究巨噬細胞表面乙酰化低密度脂蛋白(acetyl-LDL)受體過程中發現的[3],形成一個跨膜受體超家族,具有廣泛的配體識別位點,是一種多功能受體。之后,多種清道夫受體被發現。1997年,Krieger等[4]根據其序列和結構建議將其分為不同的族,通常以A~H命名;后又根據其結構和生物學功能分為A~J共10個族[5,6]。2017年5月,美國NIAID和NIH組織5個國家的15位專家將清道夫受體分為SR-A~SR-L 11個族,其中SR-C族為昆蟲特有,其他為哺乳動物所有,其中SR-B族是唯一具有二次跨膜結構的類型,包括SR-B1(SR-BI或CD36L1)、SR-B2(CD36)和SR-B3(LIMP2)[1,5,6,7]。

          1、 CD36基因及CD36蛋白的分子特征

          人類CD36基因位于第七號染色體長臂q11.2,由15個外顯子組成,長32 kb[8],ORF為1 419 bp,編碼472個氨基酸殘基,預測蛋白相對分子質量為53 kD[9]。CD36是一種多功能膜蛋白,其相對分子質量取決于細胞類型及糖基化修飾,修飾后相對分子質量為78~88 kD不等[9,10]。另外,CD36還會受到其他類型的翻譯后修飾,且修飾會影響其功能,如CD36 N-糖基化后,會增加多種細胞對脂肪酸的吸收及利用;在血小板中,CD36被磷酸化后,會抑制其對脂肪酸的攝取功能等[9]。如圖1所示,該蛋白結構主要分為五個區域:羧基末端細胞質域(COOH-終端)、氨基末端細胞質域(NH2-終端)、兩個跨膜區以及一個胞外結構域。其中COOH-終端包含2個棕櫚酰化位點和2個泛素化位點,NH2-終端只包含2個棕櫚酰化位點,而這些棕櫚酰化的末端對CD36定位在膜脂質筏上有著關鍵的作用[11,12]。胞外結構域是一個高度糖基化的大型疏水頸環結構,它含有3對二硫鍵,10個糖基化位點,2個磷酸化位點,這些修飾位點可以與多種胞外細胞及非細胞物質相互作用,如病原微生物或病原微生物感染的細胞、氧化低密度脂蛋白(oxidized lowdensity lipoprotein,ox-LDL)、凋亡細胞(apoptotic cell)、血小板反應蛋白(thrombospondin)及長鏈脂肪酸(long chain fatty acid,LCFA)等[11,13,14,15]。CD36蛋白具有的這種能與多種配體結合的特殊胞外結構域(圖1)預示了其可能具有多種功能。
         

        白細胞分化抗原36蛋白的功能及其偶聯信號通路
         

          2、 CD36蛋白的功能

          CD36蛋白在巨噬細胞、骨骼肌細胞、腎細胞、心肌細胞、血小板以及肝細胞中均有表達[9,12,15],可以獨立識別和結合多個內源或外源性配體。其主要包含三類:病原相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)、內源性衍生危險分子(如ox-LDL)和LCFA[11]。多種配體與CD36相互作用,通過胞內信號轉導,引發多種生物學效應。

          2.1、 CD36作為清道夫受體在先天免疫反應中發揮作用

          單核/巨噬細胞對病原微生物的吞噬作用可以引發免疫反應及清除病原體,這種先天免疫反應需要細胞識別PAMPs,如鞭毛蛋白(flagellin)、肽聚糖(peptidoglycan)、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)等。同時,Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)、清道夫受體等是識別這些PAMPs的典型模式識別受體(pattern recognition receptors,PRRs)。清道夫受體CD36能夠識別多種病原微生物及其結構,并介導細胞通過吞噬作用來調節機體穩態和免疫防御。在果蠅中,croquemort(crq)屬于CD36家族成員之一。突變的果蠅(crqko)與野生型果蠅相比,能夠內化細菌但不能徹底殺滅細菌,最終導致細菌積累,機體病變。crq在感知病原體上與Toll和IMD(immune deficiency)信號通路協同行使功能,活化的Toll和IMD可進一步激活核因子κB(NF-κB)類轉錄因子Relish,從而利于宿主防御感染和耐受病原菌[16,17]。在綿羊中,TLR4/PI3K信號通路則是通過激活下游基因CD36的表達,進而提高單核細胞/巨噬細胞的黏附能力,促使其參與細菌的內化,以加強免疫防御能力。除了加強細胞的黏附能力外,CD36還參與肌動蛋白骨架的重排,加強細胞的吞噬能力[18],從而在單核/巨噬細胞對病原微生物的黏附、內化以及清除中發揮重要作用。

          圖1 CD36蛋白的結構示意圖
        圖1 CD36蛋白的結構示意圖

          CD36不僅作為巨噬細胞模式識別受體,介導吞噬和消除外來病原體,還可以識別內源性配體,如凋亡和壞死細胞、ox-LDL等。用細胞毒性壞死因子1(cytotoxic necrotizing factor 1,CNF1)處理小鼠巨噬細胞發現,CNF1首先通過激活Rho GTP酶Cdc42,降低CD36上游轉錄因子LXRβ和C/EBPα的表達來減弱對其啟動子的募集,以下調CD36表達,最終致使細菌滴度和中性粒細胞增加,導致急性尿路感染期間的嚴重炎癥反應[13]。心肌梗塞后,CD36還介導核受體(Nr4a1)依賴性誘導吞噬受體(Mertk)的表達,最終通過吞噬作用清除壞死的心肌細胞來控制早期梗塞面積及炎癥反應,并進行心臟修復[19]。此外,在動脈粥樣硬化中,ox-LDL與CD36相互作用會激活巨噬細胞NLRP3炎性小體及多種促炎性細胞因子表達,誘發無菌性炎癥[15],而炎癥則被認為是形成動脈粥樣硬化斑塊的主要原因之一。因此,綜上所述,CD36與不同配體的相互作用可能觸發不同類型的炎癥反應,這顯示了CD36在維持免疫穩態中的重要性。

          2.2、 CD36作為脂蛋白受體參與動脈粥樣硬化的形成

          20世紀70年代,Goldstein團隊在實驗中發現,清道夫受體會攝取ox-LDL并介導巨噬細胞形成泡沫細胞,進而引起機體病變,如動脈粥樣硬化[3]。自此,CD36與脂蛋白之間作用關系受到關注。2018年,Yazgan等[14]證明外周血單核細胞向動脈壁浸潤并攝取ox-LDL后,CD36的表達量升高,而且CD36不受負反饋調節,會繼續內吞ox-LDL,加速細胞泡沫化,同時,過氧化物酶增殖活化受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPARγ)或核紅血球相關因子2(nuclear erythroid-related factor 2,Nrf2)被激活,會進一步促進CD36的表達,最終導致動脈粥樣硬化的形成[20,21]。

          長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)也是參與CD36攝取脂蛋白過程中的一類重要調節因子。在人巨噬細胞中敲減lncRNA NEAT1和HOTAIR的表達,使得它們分別通過靶向調節miR-128、miR-330-5p抑制CD36表達和泡沫細胞形成,而過表達則顯示了相反的結果[22,23]。完全沉默CD36表達也會引起血管病變[24]。因此,可以推測CD36在機體中應該存在一個還未被發現到的最佳表達值。眾所周知,揭示CD36與脂蛋白之間密切的相互作用關系有利于弄清楚CD36與血管病變過程的聯系。因此,在轉錄水平控制CD36基因表達和轉錄后水平控制CD36蛋白累積與降解會是兩條防治動脈粥樣硬化的有效操控途徑[25,26]。

          2.3、 CD36作為外源長鏈脂肪酸受體和轉運蛋白在脂代謝中發揮作用

          CD36除了行使其“清道夫”功能外,還作為LCFA的受體和轉運器在脂代謝中起重要作用。20世紀90年代,科學家們發現并克隆了與脂肪細胞攝取脂肪酸有關的蛋白質,將其鑒定為多功能膜蛋白CD36[27]。隨后,在2005年時,Laugerette等[28]再次證明了CD36與脂味覺感受相關聯。肥胖大鼠CD36敲除后不再偏愛富含LCFA的溶液,同時其消化液的性質和分泌量也產生了變化[29]。在患有高脂血癥的糖尿病腎病患者的腎組織中可檢測出CD36的表達量增加。用棕櫚酸處理足細胞后發現CD36上調表達并促進其在足細胞中從細胞質轉運至質膜,進而誘導脂質積累、ROS產生和細胞凋亡,誘發腎病[30]。高水平葡萄糖通過上調AKT-PPARγ的水平,促進CD36表達,以增加腎小管細胞對游離脂肪酸的攝取,從而加劇細胞中的脂質沉積及促進糖尿病腎病的發展[20],這些研究成果都有力地說明了CD36對脂肪酸攝取及脂代謝過程的重要性。CD36胞外結合域的127~279氨基酸序列被認為是LCFA的結合位點。如CD36的不可逆抑制劑N-油酰基硫代琥珀酰亞胺(sulfo-N-succinimidyloleate,SSO),通過結合Lys164位點改變CD36蛋白構象從而顯著降低胰腺細胞對脂肪酸的攝取及脂質積聚[31]。LCFA是能量產生的重要底物,CD36還可以促進LCFA在脂肪細胞、肝細胞、心臟和骨骼肌細胞中的易位[11]。因此,CD36被認為是脂類和脂肪酸的受體,并在新陳代謝綜合征中起重要作用。早期認為CD36是轉運脂肪酸所必需的,但因為在多種細胞中并不能確定CD36對LCFA的易位功能,這一結論還有待進一步確認[32],但CD36作為外源LCFA受體,進而促進脂質合成的功能正在引起研究者的注意。

          2.4、 CD36的其他功能

          另有研究表明,CD36還可以影響自噬、氧化應激等過程。在Atg5(一種關鍵的自噬基因)缺陷的樹突狀細胞中,CD36表達升高,并顯示出過多的脂質積累[33]。在HepG2和Huh7細胞中過表達CD36可以抑制自噬;而敲除CD36會磷酸化unc-51樣自噬激活激酶1(unc-51 like autophagy activating kinase 1,ULK1)和自噬相關蛋白Beclin1,從而提高脂滴自噬降解、脂質過氧化及β-氧化的效率,有效改善脂質積累[34]。另外,脂肪酸還可以通過CD36誘導ROS產生,如LCFA通過CD36上調氧化應激促進肝細胞活化[35];棕櫚酸通過CD36誘導足細胞脂質攝取、ROS產生和細胞凋亡等[30]。但是,CD36參與脂肪酸誘導ROS產生的確切作用機制和調節過程現在尚不清楚,是當下正在進行的研究主題。

          3、 CD36及其偶聯的信號通路

          3.1、 CD36與TLRs信號通路

          Toll樣受體(TLRs)是PRRs家族成員,在生物中高度保守。TLR4是在人類中發現的第一個TLRs相關蛋白,表達在細胞膜表面[36],是LPS的關鍵受體。目前研究發現,CD36可以輔助TLR4協同介導LPS刺激信號,調節髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)和腫瘤壞死因子受體相關因子6(TNF receptor-associated factor 6,TRAF6),激活NF-κB和激活蛋白1(activator protein-1,AP-1)等轉錄因子,從而誘導細胞產生IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子[12]。此外,TLR4還可以激活PI3K(phospholinositide 3-kinase),形成TLR4-PI3K信號通路,上調CD36基因表達,反過來活化CD36-TLR4復合物[18],最終,細胞會啟動一系列免疫炎癥反應,清除入侵的病原微生物。

          3.2、 CD36與MAPK信號通路

          絲裂原活化蛋白激酶通路(mitogen-activated protein kinase,MAPK)參與細胞中多種生理病理過程并發揮重要作用。MAPK家族中包含多種不同的蛋白,其中胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和p38是研究最廣泛和最重要的蛋白激酶,其磷酸化水平決定了其活性程度。血脂異常情況下,CD36可以通過激活氧化還原敏感的信號分子,如ERK5,促進血栓形成,其機制是ox-LDL-CD36通過信號分子Src激酶、ERK5活化促進促凝劑磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine,PSer)在血小板表面暴露,隨后凝血酶原復合物被募集,產生纖維蛋白,最終促進動脈血栓形成[37,38]。2016年,Wang等[39]在血液中發現了ox-LDL/CRP/β2GP1復合物,其比ox-LDL更具穩定性。該復合物通過提高CD36、ATP結合盒蛋白ABCA1等轉錄水平及IL-1β、IL-6、TNF-α的表達,激活p38 MAPK/NF-κB信號通路,誘導巨噬細胞的脂質積聚和炎癥反應。另有研究表明,功能失調/促炎的高密度脂蛋白(dysfunctional/proinflammatory HDL,piHDL)可以誘導PPARγ和Nrf2表達,使暴露于piHDL的巨噬細胞大量表達CD36蛋白并同時激活MAPK ERK和NF-κB信號通路[40],以致形成泡沫細胞。此外,酶修飾低密度脂蛋白(enzymatically modified LDL,e-LDL)誘導CD36及ABCA1表達,并顯著提高IL-8和巨噬細胞炎性蛋白-1β/趨化因子(MIP-1β/CCL4)的分泌,同時激活p38 MAPK信號通路引發嚴重的炎癥反應[41]。CD36可以和多種修飾脂蛋白作用,導致脂代謝紊亂和炎癥反應并誘發心血管疾病[37,38,39,40]。

          3.3、 CD36與FAK信號通路

          黏附斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是一種胞質非受體酪氨酸激酶,N端FERM(F for 4.1protein,E for ezrin,R for radixin and M for moesin)區域是核心功能域,同時,它也是整合素信號通路里一個重要的調節因子,與細胞遷移、黏附和侵襲有關。1992年,首次發現FAK相關蛋白Src家族激酶(如Lyn、Fyn)[42],其是CD36與FAK連接的中間分子,構成CD36/Lyn/FAK或CD36/Fyn/FAK信號通路。當巨噬細胞受到外界刺激時(如ox-LDL),CD36會誘導信號級聯,導致特異性Src激酶(例如Lyn或Fyn)的活化,并激活FAK[43]。CD36/FAK信號通路的激活進一步促進了泡沫細胞的形成與擴增,同時活化后的FAK還會進一步激活肌動蛋白相關蛋白2/3(Arp2/3)復合物,影響肌動蛋白聚合,抑制巨噬細胞遷移至區域淋巴結,內膜中的泡沫細胞被捕獲,導致炎癥及血管損傷的形成[44,45]。

          3.4、 CD36與mTOR信號通路

          哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是非典型性Ser/Thr激酶蛋白,屬PIKK(phosphatidylinositol kinase-related kinase)超家族,在調控細胞增殖過程中發揮核心作用。m TOR形成兩種不同的功能復合物,m TORC1和m TORC2。其中m TORC1對特異性抑制劑rapamycin敏感,而mTORC2不敏感。一旦受到營養或炎癥因子信號刺激,mTORC1就會活化下游核糖體蛋白S6激酶(ribosomal protein S6 kinase,S6Ks)、真核翻譯起始因子4E結合蛋白(eukaryotic initiation factor 4E-binding proteins,4E-BPs)、真核起始因子4E(eukaryotic initiation factor 4E,eIF4E),引發信號級聯反應,發揮功能。液體果糖補充劑(LFS)喂食小鼠后,可以觀察到肝臟中CD36、PPARγ表達及肝臟膽固醇生物合成增加,且伴隨著LFS誘導的肝臟mTOR磷酸化,最終導致肝臟胰島素信號轉導缺陷和全身胰島素敏感性降低[46]。軟脂酸(palmitic acid,PA)處理人肝癌細胞及小鼠肝臟組織可以激活mTOR信號通路及提高CD36翻譯效率,最終引起脂質蓄積[47]。炎癥應激可以通過激活mTOR信號通路提高肝臟CD36的翻譯效率[48];相反,mTORC1特異性抑制劑雷帕霉素可以抑制肝臟CD36的翻譯效率,減輕脂肪肝[49]。這些結果揭示了CD36和mTOR信號通路在脂質代謝中的作用。

          3.5、 CD36與AMPK通路

          AMP-活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是一種高度保守的細胞內能量狀態的主要傳感器。脂肪酸(fatty acid,FA)能通過CD36激活肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)介導AMPK磷酸化。繼而,使CD36參與Fyn/LKB1/AMPK通路,并與這些蛋白形成復合物來行使功能。如圖2所示,在低量外源FA作用下,該復合物通過Fyn阻止LKB1與AMPK接觸,抑制AMPK活化,從而使AMPK保持靜息狀態。隨著外源性FA增加,與CD36結合的FA解離Fyn,空間上削弱其對LKB1的接近從而解除這種抑制并使LKB1磷酸化,隨后LKB1被從細胞核募集到細胞質并富集活化AMPK[50],從而影響FA的攝取與氧化。隨后,活化的AMPK會募集更多的CD36在膜上定位[51,52],最終導致脂質積累。

          4、 小結與展望

          綜上所述,CD36的胞外結構域含有多個結合位點,可以與多種配體相結合,這也決定了其功能的多樣性。CD36偶聯的信號通路參與炎癥反應和脂質代謝的機制歸納于圖3。CD36輔助TLR4以MyD88依賴性途徑激活NF-κB,使機體產生炎癥反應;當細胞受到外界刺激時(如各類修飾脂蛋白),CD36會誘導信號級聯,造成CD36/p38 MAPK、CD36/ERK MAPK等信號通路被激活,最終引起脂代謝紊亂、炎癥反應并誘發心血管疾病;CD36還可以激活mTOR、AMPK信號通路,證實了其在能量代謝及脂質累積中發揮重要作用。

          CD36的功能研究主要集中在哺乳動物病原體識別和防御、外源脂肪酸的攝取和脂代謝等。近年的研究表明,除了“清道夫”和膜轉運器功能外,CD36作為受體介導長鏈脂肪酸信號促進細胞內酯化作用可能更為重要,它可以通過提高細胞內酯化效率,而不是通過強化轉運作用來加強細胞外脂肪酸的攝取。CD36可能通過誘發偶聯的細胞信號轉導過程,促進脂肪酸的酯化,但具體分子機制還不清楚。此外,CD36參與調控的代謝紊亂相關疾病常伴隨著嚴重的炎癥反應,二者之間相互作用分子機制還未被完全揭示。是否可以通過抗炎治療改善機體代謝狀態,或控制異常的脂質內化反過來減輕慢性炎癥反應,從而防治代謝綜合征,尚需進一步研究。當然,CD36表達閾值的問題也是值得重點探索的方向。

          圖2 脂肪酸對CD36-Fyn-LKB1-AMPK復合物的作用
        圖2 脂肪酸對CD36-Fyn-LKB1-AMPK復合物的作用

          圖3 CD36在炎癥反應和脂質代謝中發揮作用
        圖3 CD36在炎癥反應和脂質代謝中發揮作用

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