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        不同細胞分泌的外泌體的特點及作用探析
        發布時間:2019-12-05

          摘    要: 外泌體(exosomes)是一種活細胞分泌的囊性小泡,能攜帶脂質、蛋白質和遺傳物質,在體內進行生物信息傳輸。外泌體中獨特的組織或細胞特異性蛋白質和遺傳物質,可反映其細胞來源和細胞的生理狀態,因此不同細胞來源的外泌體有不同的特點和功能。基于其內源性、生物相容性和多功能特性,外泌體有望成為藥物遞送系統、免疫治療、精準治療的新手段。本綜述聚焦近年來報道的不同細胞分泌的外泌體的特點及功能化研究成果,對其進行歸納總結。

          關鍵詞: 外泌體; 細胞來源; 藥物遞送載體; 疾病治療;

          Abstract: Exosomes,cystic vesicles secreted by living cells,carry lipids,proteins and genetic materials,and transmits biological informations in the body. The unique tissue or cell-specific proteins and genetic materials in the exosomes generally reflect the cell origin and the physiological state of cells,so the exosomes from different cell sources appear to have different characteristics and functions. In view of the endogenous character,biocompatibility and functional versatility,the exosomes are expected to be a new means for the drug delivery systems,immunotherapies,and precision treatment. This review summarizes the exosomes secreted by different cells,focusing on the research achievement in their characteristics and functionalization studies in recent years.

          Keyword: exosomes; cell sources; drug delivery vehicles; disease treatment;
         

        不同細胞分泌的外泌體的特點及作用探析
         

          外泌體(exosomes)是活細胞吞噬異源物質后以出芽方式向內凹陷形成含有多個小泡的多泡體(multivesicular body,MVB),再由多泡體與細胞膜融合而釋放的小囊泡(圖1)。是一種直徑約為30~100 nm的細胞外囊性小泡,1987年首次在成熟的哺乳動物網織紅細胞中發現。其可由間充質干細胞、腫瘤細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(dendritic cells,DC)、肥大細胞、人羊膜上皮細胞、內皮祖細胞等不同類型的細胞釋放,且廣泛分布于各種體液中,如唾液、腹水、心包積液、尿液、羊水、乳汁、腦脊液和血液等[1,2,3]。外泌體以往曾被認為是細胞分泌的垃圾,但隨著研究的深入,發現其在細胞間通訊和細胞免疫應答中發揮重要作用。外泌體中攜帶脂質、蛋白質和遺傳物質,其中蛋白質和遺傳物質是其發揮生物學功能的有效成分。外泌體還攜帶多種分子成分參與細胞通訊、細胞遷移、血管新生和腫瘤細胞生長等生理和病理過程。據報道,外泌體分泌的微小RNA(miRNA)在肺癌、結腸直腸癌、前列腺癌等中可作為癌癥早期診斷及預后的生物標志物[4,5,6]。

          圖1 細胞分泌外泌體的過程
        圖1 細胞分泌外泌體的過程

          納米藥物載體的研究已經取得了一定成績,外源性載體目前研究較多的有脂質體、納米粒、微球等[7,8,9]。外源性載體在體外的物理化學性質穩定,但進入體內后,在血液循環中很快被網狀內皮系統(reticuloendothelial system,RES)識別和清除,而且由于調理素、抗體等作用,有些載體易發生破裂,使包封藥物快速滲漏,從而影響穩定性及其在特定病灶部位的累積,極大地降低了外源性載體的靶向性[10,11]。外泌體具有脂質雙層結構,可通過電穿孔[12]、共孵育[13]、超聲處理[14]、超濾離心處理[15],以及擠出和凍融循環[16]等技術將藥物載入外泌體中,也可通過轉染技術將miRNA遞送進特定的細胞,使其分泌小RNA外泌體。外泌體膜表面有各種蛋白分子,可通過細胞間信號轉導接觸遠端受體細胞,也通過定位于靶組織的能力選擇性進入靶細胞,如膠質母細胞瘤分泌的外泌體膜表面含有小窩蛋白-1(caveolin-1),其通過抑制細胞外調節蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases1/2,ERK1/2)的激活負調控外泌體的內化[17]。作為內源性載體,與外源性納米載體相比,外泌體具有更低的免疫原性,可避免RES的吞噬,更有效地穿過許多藥物難以穿透的血腦屏障[18,19]。目前外泌體載體的研究進展還處于實驗室和臨床試驗階段。不同組織細胞分泌的外泌體攜帶不同的生物學組分,賦予外泌體獨特的生物學作用。基于其內源性、生物相容性和多功能特性,外泌體有望成為藥物遞送系統、免疫治療和精準治療的新手段。

          根據其來源的細胞類型和分化狀態,作為一種新的和更復雜的細胞間通訊形式,外泌體在不同的生理和病理過程中發揮作用。雖然科研人員正積極地對外泌體進行不同側重點的研究,但目前的研究還不夠系統,對不同細胞分泌的外泌體的認識還不全面,此前尚無針對此方面內容的概括和總結。本文聚焦近年來報道的不同細胞分泌的外泌體的特點及功能化研究所取得的成果,對其進行歸納和介紹。

          1、 間充質干細胞來源的外泌體

          間充質干細胞(mensenchymal stem cells,MSC)是一種來源于中胚層的細胞,具有自我更新及多向分化能力[19]。近年來,由于其具有再生能力以及免疫抑制特性[21,22,23,24],推動了MSC應用于多種疾病治療的臨床試驗[25,26,27,28,29,30]。而且MSC能從多種組織中分離得到,常見的MSC一般是從骨髓、脂肪、臍帶、臍血等組織提取,并具有很好的離體增殖能力,因此極大地推動了其應用[31]。在許多動物模型中可觀察到MSC的旁分泌作用,相關研究證明,MSC是通過分泌因子來發揮其治療作用以減少細胞損傷和增強修復的,這種分泌因子是被稱為外泌體的膜囊泡。

          MSC作為外泌體的來源具有兩個顯著的特征,即免疫調節特性和低生產成本。MSC的免疫調節作用是其獨特能力,且初步數據表明,MSC的一些免疫調節特性能轉移到它們的外泌體中。MSC來源的外泌體可調控固有免疫與適應性免疫應答,通過抑制T淋巴細胞功能,降低B細胞活化、增殖與分泌,影響巨噬細胞分化與樹突狀細胞成熟,抑制自然殺傷細胞的細胞毒活性來發揮其免疫調控作用,從而提高MSC外泌體衍生藥物遞送載體的壽命和藥物的生物利用度[32]。而且,越來越多的證據顯示MSC相比其他細胞能產生大量的外泌體[33]。通過測量外泌體相關蛋白CD81的量來評估不同細胞系中外泌體的水平,發現MSC外泌體的產量最高,所以用MSC產生外泌體能降低外泌體的生產成本[34]。

          MSC外泌體作為一種天然的藥物遞送載體已用于多種疾病的治療研究。MSC外泌體能攜帶包括核酸、蛋白質和脂質的復雜物質,可發揮其作為細胞間穿梭物質的許多功能。它在效應細胞內裝載“貨物”,然后將其穿過靶細胞的質膜到達正確的位置來發揮功能性作用。如Braun等[35]研究了大鼠腹腔注射MSC外泌體預防實驗性支氣管肺發育不良。研究證明MSC外泌體具有抗炎和促血管生成機制,以保護肺免受與支氣管發育不良相關和高氧誘導的肺部和心臟疾病。Toh等[36]研究了MSC外泌體減輕大鼠顳下頜關節骨關節炎模型的疼痛和退變。研究結果表明,在顳下頜關節骨關節炎動物模型中,MSC外泌體具有減輕關節疼痛和逆轉退化的作用,該研究為未來人骨髓MSC外泌體作為顳下頜關節骨關節炎的一種無細胞治療提供了基礎。Chew等[37]研究結果首次證明了MSC外泌體可能通過增加牙周韌帶(periodontal ligament,PODL)遷移和增殖來增強牙周再生。該研究同時表明,MSC外泌體是一種可行的即用型和無細胞MSC治療方法,可用于治療牙周缺損。

          2、 腫瘤細胞來源的外泌體

          腫瘤細胞分泌的外泌體在腫瘤的生長、轉移和免疫調節過程起著重要作用。外泌體可攜帶用于白三烯(leukotriene,LT)生物合成的酶,Lukic等[38]首次探索了外泌體攜帶LT在非小細胞肺癌中的作用,結果表明,外泌體將外源性LTC4轉化為LTD4促進了腫瘤的遷移和存活,突出了外泌體通過LT對腫瘤的生長促進作用。Sanderson等[39]發現黑素瘤細胞分泌的外泌體能夠為腫瘤轉移創造微環境,增強黑色素瘤細胞的遷移能力。腫瘤細胞表面的細胞程序性死亡配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)結合效應T細胞上的程序性死亡受體1(programmed cell death receptor 1,PD-1)可抑制T細胞活性,從而引發免疫逃逸。理論上通過PD-L1抗體阻斷該過程以激活腫瘤免疫應答,但是對于諸如前列腺癌細胞,它對腫瘤細胞免疫療法的反應非常小。最近的研究發現,腫瘤來源的外泌體上的PD-L1也參與了免疫逃逸。外泌體PD-L1將成為一種新的免疫治療靶點[40]。

          腫瘤細胞分泌大量的外泌體,且其外泌體可從體液中分離得到,如腹水、唾液等,其內含物包含能反映供體細胞狀態的物質,因此外泌體可能作為腫瘤診斷的生物標志物。Sakaue等[41]發現表面黏附分子CD133在來自晚期胰腺癌患者腹水外泌體中表達。在檢查的癌干細胞相關蛋白中,與胃癌患者和失代償期肝硬化患者腹水中的外泌體相比,CD133主要在胰腺癌患者腹水的外泌體中表達。因此外泌體CD133作為患者化學抗性和預后的潛在生物標志物的研究還有待進一步開展。Zlotogorski等[42]比較了從癌癥患者唾液中分離的外泌體與健康個體的外泌體。結果顯示,從口腔癌患者的唾液中分離的外泌體與健康個體唾液中外泌體的濃度、分布和大小均有不同,應進一步探索這些差異用于診斷和治療的可能。

          3、 巨噬細胞來源的外泌體

          巨噬細胞(macrophage)是骨髓免疫細胞,分布在機體的各個臟器和組織中,參與非特異性免疫和特異性免疫。巨噬細胞具有異質性,不同器官組織的巨噬細胞在功能和表型上存在差異,推測不同來源的巨噬細胞分泌的外泌體在細胞通信間也發揮著不同功能。Wang等[43]證明活化的巨噬細胞分泌mir-155富集的外泌體,巨噬細胞衍生的mir-155是成纖維細胞增殖和炎癥的旁分泌調節劑。Zheng等[44]發現,脂多糖刺激的巨噬細胞RAW264.7細胞系分泌的外泌體可通過增強小膠質細胞抗炎M2表型極化,誘導缺血性中風后神經保護功能。Osada-Oka等[45]發現血清來源巨噬細胞的外泌體在高血壓條件下,增加內皮細胞中細胞內黏附分子-1(intracellular adhesion molecule-1,ICAM1)和纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator-1,PAI-1)的蛋白水平。

          4、 樹突狀細胞來源的外泌體

          作為免疫系統的前哨抗原呈遞細胞,樹突狀細胞在啟動抗原特異性免疫和耐受中發揮重要作用。樹突狀細胞衍生的外泌體(DC-derived exosomes,Dex)是納米尺寸的膜囊泡[46]。與樹突狀細胞類似,Dex表面表達的分子組成包括功能性MHC-肽復合物、共刺激分子(CD80、CD86、CD40)以及細胞相互作用的其他組分。Dex具有免疫刺激功能,與基于樹突狀細胞的免疫療法相比具有顯著優勢。Dex是針對多種人類癌癥的基于樹突狀細胞免疫療法的有力候選者。Dex免疫療法已進入臨床試驗階段,并有望形成一類新的癌癥免疫療法疫苗。Lu等[47]研究了3種不同肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)小鼠模型中表達HCC抗原的Dex,證明富含甲胎蛋白(α-fetoprotein)的Dex可觸發有效的抗原特異性抗腫瘤免疫應答,并重塑HCC小鼠中的腫瘤微環境,從而為HCC免疫療法提供無細胞疫苗選擇。Li等[48]用人外周血來源的樹突狀細胞裝載有攜帶甲胎蛋白基因的重組腺相關病毒載體,分離純化得到的Dex能有效刺激T細胞增殖,并誘導T細胞活化成為抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞,從而表現出抗HCC的抗腫瘤免疫應答。

          5、 肥大細胞來源的外泌體

          肥大細胞(mast cell)來源于骨髓造血干細胞[49],廣泛分布于皮膚及內臟黏膜下的微血管周圍,分泌多種細胞因子參與免疫調節。Dimitris等[50]報道了肥大細胞與免疫系統其他細胞通訊的新機制,該機制是基于肥大細胞釋放被稱為外泌體的膜囊泡,具有特異性和非特異性免疫刺激活性。Xie等[51]研究發現,肥大細胞外泌體可通過IgE受體與游離過敏原特異性IgE結合,因此肥大細胞外泌體具有抗IgE作用,可降低IgE水平并抑制肥大細胞活化從而抑制變態反應,使得肥大細胞外泌體有可能被開發為新型抗IgE劑。殷亞男[52]研究了肥大細胞外泌體對骨髓MSC遷移能力的影響,肥大細胞外泌體能促進MSC向炎癥部位遷移,協助MSC在過敏性哮喘中的治療作用。

          6、 其他細胞來源的外泌體

          除上述幾種細胞分泌的外泌體外,還有許多其他細胞來源的外泌體,如人羊膜上皮細胞、內皮祖細胞等。外泌體攜帶著大量的蛋白質和核酸,這些物質反映了它們的細胞來源和細胞來源的病理生理狀態,可作為生物標志物來診斷、預測疾病。這些細胞分泌的外泌體也已被用于疾病的治療研究。Hadley等[53]研究了羊膜上皮細胞衍生的外泌體誘導子宮內膜細胞的炎性變化。這種外泌體介導的信號轉導是胎兒和母體交流的新機制,可通過增加母體妊娠組織細胞的炎癥反應來發出分娩信號。Kong等[54]研究發現來自內皮祖細胞的外泌體可抑制大鼠頸動脈損傷后的新內膜增生,外泌體的保護作用可通過促進內皮細胞修復而不是直接抑制平滑肌細胞的增殖和遷移來表現。

          然而,病毒感染的細胞也會使用外泌體作為傳播疾病的載體,許多致病病毒利用外泌體途徑有效地將生物活性成分從感染細胞轉移。Reyes-Ruiz等[55]的研究結果表明,來自登革熱病毒感染細胞的外泌體比未感染細胞分泌的外泌體大,含有病毒樣顆粒,它們能感染白紋伊蚊(C6/36)細胞,表明外泌體在病毒傳播中發揮作用。

          7、 體液來源的外泌體

          外泌體在體液中普遍存在(如心包積液、尿液、羊水、乳汁、腦脊液、血液等),且可用作疾病的生物標志物和治療劑。Let-7 miRNA家族是生物體內最早發現的miRNA之一,在細胞周期調節、細胞增殖、感染等病理生理過程中發揮著重要作用。Beltrami等[56]通過研究let-7 miRNA家族miR-let-7b-5p提供了分子證據,即miR-let-7b-5p在心包積液來源的外泌體中以高水平存在。結果顯示,與外周血漿相比,心包積液含有富含miRNA的外泌體,這些miR-NA在患者的心肌和脈管中共表達;在功能水平上,心包積液外泌體改善了培養的內皮細胞(endothelial cells,EC)的存活和增殖,并恢復了其內源miRNA耗盡(通過Dicer沉默)的EC的血管生成能力;此外,心包積液外泌體改善了小鼠的缺血后血流恢復和血管生成。Sahoo等[57]證明miR-let-7b-5p部分介導心包積液外泌體的血管生成潛力,這支持了心包積液外泌體可能具有治療血管疾病的治療潛力。Lv等[58]研究了基于尿液外泌體的腎間充質纖維化(renal interstitial fibrosis,RIF)的液體活檢生物標志物。RIF很難診斷,但在RIF患者中可觀察到不同程度的尿液外泌體衍生的上皮間充質轉換標志物。特別是,外泌體miR-29c具有高穩定性和高診斷價值,值得進一步研究。Parchem等[59]探討了羊水外泌體在雙輸血綜合征(twin transfusion syndrome,TTTS)中的診斷和預后潛力。TTTS與嚴重缺乏羊水外泌體有關,可能導致胎膜修復和完整性差,并最終導致激光手術后的主要臨床后遺癥。羊水外泌體可能攜帶反映妊娠和胎兒健康的重要信息,因此是診斷和研究妊娠并發癥的有潛力工具。

          Hock等[60]發現源自小鼠乳汁的外泌體促進腸上皮細胞活性,增強增殖并刺激腸干細胞活性。這些發現進一步加深了對母乳在腸道中作用機制的理解。當母乳不耐受時,外泌體給藥對于有發生壞死性小腸結腸炎風險的嬰兒是有效的預防措施。Spaull等[61]首次報道了早產兒出血性腦積水中腦脊液外泌體的特征。未改變的腦脊液的納米顆粒跟蹤分析(nanoparticle tracking analysis,NTA)揭示了細胞外囊泡(extracellular vesicles)的異質性和動態群體。通過差異超速離心分離患兒外泌體大小的細胞外囊泡,并用透射電鏡圖像證實存在CD63+和CD81+外泌體,且在外泌體中檢測到mi-RNA(miR),miR-9、miR-17、miR-26a、miR-124和miR-1911。結果表明,外泌體出現在出血后腦積水的早產兒腦脊液中。Qu等[62]發現采用負載多巴胺的血液外泌體靶向大腦可更好地治療帕金森病。這一發現證明,血液外泌體是用于針對帕金森病的腦靶向治療的動力載體,也可能用于治療中樞神經系統的其他疾病。

          8、 結語

          外泌體具有獨特的組織或細胞特異性蛋白質和遺傳物質,可反映其細胞來源和細胞的生理狀態,因此不同細胞的外泌體具有不同的特點和功能。探索不同細胞來源的外泌體的特點和功能有助于不同疾病的研究。除此之外,外泌體具有理想藥物載體的許多特征。與一般外源性納米載體相比,由于其內源性來源和表面功能性分子,在治療神經退行性疾病方面顯示出優越的治療效果。目前在選擇外泌體裝載藥物治療癌癥方面已取得了一些進展,但如選擇腫瘤源性外泌體治療,則有必要考慮其促進腫瘤生長的潛在風險。目前,外泌體的治療研究還處于動物實驗階段,需要進一步的臨床試驗。其作為有前途的藥物遞送載體的使用高度依賴于可靠的細胞來源。在已知分泌外泌體的細胞類型中,人MSC是最有希望的細胞來源,但如何有效地分離和純化外泌體仍然是一個巨大的挑戰。需要開發大規模生產質量可控和快速純化外泌體的技術平臺。此外,將治療劑引入外泌體靶向病變部位可能是未來醫學診斷和治療的重要手段。

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