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        自噬及ATGs在炎癥性疾病中的調控作用
        發布時間:2019-09-05

          摘    要: 自噬是生物體維持細胞內環境穩態、進化上高度保守的重要的生理生化過程。自噬廣泛參與多種疾病的發生發展過程,其與炎癥性疾病的相互作用是近年研究的熱點領域。自噬相關基因(ATGs)參與自噬的多個環節,對自噬的調節發揮著重要作用,也影響著炎癥性疾病的進程和轉歸。該文綜述自噬及其重要ATGs在炎癥性疾病中的調節作用和機制,為研究炎癥性疾病的發病機制和調控途徑提供新思路。

          關鍵詞: 自噬; 炎癥性疾病; 自噬相關基因;

          Abstract: Autophagy is a highly conserved physiological and biochemical process in which organisms maintain homeostasis of the cellular environment. Autophagy is widely involved in the occurrence and development of many diseases, especially in inflammatory diseases, which is a hot topic in recent years. Autophagy-related genes (ATGs) play important roles in regulating autophagy in many aspects, thus affecting the process and prognosis of inflammatory diseases. This article reviews the regulatory role and mechanism of autophagy in inflammatory diseases, as well as the functions and roles of several important ATGs in inflammatory diseases.

          Keyword: autophagy; inflammatory diseases; autophagy-related genes;

          自噬參與多種疾病的發生發展過程,包括腫瘤、心血管疾病、神經退行性病變等。在炎癥性疾病中,自噬同樣發揮著重要的調節作用[1,2],但其機制尚未完全明確。已證實炎癥發生發展過程中可激活自噬,自噬亦可負向調節炎性因子,影響甚至改變炎癥的進程與轉歸。機體自噬反應具有雙向調節效應,其具體作用與不同炎癥性疾病及其進程相關,不能單從某個方面理解自噬對炎癥性疾病的治療有利或有害[3]。近年來,不斷在哺乳動物中發現酵母自噬相關基因(autophagy-related genes,ATGs)的同源物,其中幾種在自噬發生過程中起關鍵調控作用,即自噬過程由多種ATGs及其相關蛋白參與。本文綜述自噬及ATGs在炎癥性疾病中的調節作用和機制,為研究炎癥性疾病的發病機制和調控途徑提供新思路。

          1 、自噬及炎癥性疾病

          自噬是細胞自身的一種程序性死亡,區別于凋亡I型程序性死亡,被稱為II型程序性死亡。自噬利用溶酶體降解自身受損細胞器及大分子物質,其產生的氨基酸和小分子物質被重新利用,從而實現胞內物質循環和內環境平衡[4]。按照底物降解和底物運送方式,自噬分為巨自噬、微自噬、分子伴侶介導的自噬。一般所指的自噬為巨自噬,是目前研究最廣泛和清楚的類型[5]。自噬發生過程分為應激狀態(饑餓、氧化等)下激活,分隔膜的形成與延伸,以及自噬溶酶體的形成等3個階段。

          炎癥是由微生物病原體感染或組織損傷導致的一種機體自身保護性反應,可引起中性粒細胞和單核細胞等免疫細胞聚集以及炎性因子等的釋放。炎癥性疾病具有涉及范圍廣、發病機制復雜、預后差異性大等特點。根據發病原因,炎癥性疾病分為感染性炎癥和非感染性炎癥。
         

        自噬及ATGs在炎癥性疾病中的調控作用
         

          2、 自噬與炎癥性疾病的關系

          參與自噬過程的多種自噬相關分子,如ATG5、ATG7、LC3、Beclin 1等及多條信號通路,如PI3K/AKT/mTOR通路、AMPK通路等均影響細胞的抗原提呈、炎性因子釋放、細胞死亡等過程。部分炎性因子的表達與自噬的關系已經明確,如干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1、IL-2等促進自噬[6],IL-4、IL-10、IL-13等抑制自噬,自噬亦可負向調節炎性因子的分泌[7],表明自噬參與炎癥性疾病的發生發展過程[5,8]。Delgado等[9]發現,細胞Toll樣受體信號通過連接蛋白MyD88或TRIF的活化激活自噬,TLR信號依賴ATG5和ATG7蛋白增強自噬體的成熟及自噬體與溶酶體的融合[10]。TLR信號是炎癥發生中重要的受體識別方式,可引起信號傳導的級聯反應,從而引發炎癥反應。自噬可調控TLR信號和炎癥反應。有研究表明,自噬及其相關蛋白對TLR信號和炎癥反應具有明顯負調控作用[3]。其通過調節炎癥小體控制炎性細胞因子釋放。敲除ATG16L1或ATG7后,脂多糖LPS依賴的炎癥小體被激活[11],表明自噬對炎癥小體的激活具有抑制效應。

          自噬在機體抗感染中發揮著重要作用。研究者在果蠅中篩選出具有抗水泡性口炎病毒的細胞,其自噬主要是通過特異性Toll-7的受體來識別的,而沉默了Toll-7的果蠅不能抵抗非致死性病毒感染,說明自噬在抗感染中具有不可替代的作用[12]。同樣敲除ATG5基因的巨噬細胞表現為識別單鏈RNA病毒的RLR信號增強、IFN分泌增加及對水皰性口炎病毒感染的抵抗,表明自噬通過調節某些途徑助力抗病毒防御[13]。目前已證實,自噬能抵抗的病原微生物為丙型肝炎病毒[14]、結核桿菌[15]、肺軍團屬菌[16]、盤基網柄菌[17]、志賀氏桿菌[18]等。總之,自噬在炎癥性疾病中扮演重要角色,其確切作用機制和臨床意義有待進一步探討。

          3、 ATGs與炎癥性疾病的關系

          ATGs最早發現于酵母中[19],隨后在哺乳動物中發現其同源基因。目前已證實,酵母ATGs約35種,參與自噬的多個環節,主要參與組成4組蛋白復合物從而調節自噬。ATG12-ATG5-ATG16L1和ATG8-PE泛素樣蛋白系統對自噬的發生發展起重要作用,其對應的ATG5、ATG7、ATG8和ATG16等是目前自噬研究的熱點領域。

          3.1、 哮喘

          支氣管哮喘是以氣道炎癥和氣道高反應性為特征的疾病。2014年世界衛生組織統計,全球有近3億人患有不同程度的哮喘。有資料顯示,多種ATGs與哮喘發作密切相關。有學者采用多西環素誘導系統破壞小鼠肺組織中ATG7的表達發現,小鼠支氣管上皮細胞超微結構發生改變,細胞保護基因的表達增加,最終表現為氣道高反應性增強[20]。ATG5是自噬發生中不可或缺的基因,研究人員分析兒童哮喘患者中ATG5和ATG7的單核苷酸多態性發現,ATG5 rs12201458的次要基因A與哮喘風險降低有關,而ATG5 rs510432的次要基因G與哮喘風險增加有關。哮喘相關的rs510432 SNP G變異等位基因可增強ATG5啟動子活性[21,22],推斷自噬可能通過ATG5的SNP等位基因影響哮喘的遺傳傾向。進一步檢測顯示,ATG5表達與哮喘患者肺功能無明顯相關性,但在哮喘急性加重期鼻腔上皮細胞中,ATG5表達水平明顯升高[23]。采用條件性敲除小鼠胸腺中ATG5基因發現,外周血中T細胞數量減少和增殖能力受損,表明ATG5作為參與自噬的重要成分,在哮喘疾病的發病機制中發揮重要作用。

          3.2、 炎癥性腸病

          炎癥性腸病主要包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎,是一組腸道慢性非特異性炎癥疾病,病因尚未明確。自噬可通過多種方式影響炎癥性腸病的發生發展,包括清除病原體、干預抗原呈遞、調節Paneth細胞及調節炎性細胞因子的產生[24]。ATG16L1 T300A多態性與克羅恩病易感性有明顯相關性[25],缺乏ATG7或者ATG16L1的動物模型會發生類似于克羅恩病的嚴重透壁回腸炎[26],其發病機制可能是巨噬細胞的炎癥靶點啟動導致IL-1β和IL-18分泌明顯增加[27]。同時,自噬缺乏導致微生物菌群和上皮細胞接觸異常,從而發生慢性炎癥或產生免疫反應對抗正常菌群[28]。敲除小鼠ATG5、ATG7、ATG8干擾自噬,可導致腸道杯狀細胞形狀破壞、粘液分泌明顯減少及Paneth細胞功能障礙[27],最終使腸道功能失調,并發生病變。在炎癥性腸病中,自噬參與多種調節通路,這些通路互相制約和促進,研究它們的機制將為炎癥性疾病的有效防治奠定基礎。

          3.3、 多發性硬化

          多發性硬化是一種免疫介導的中樞神經系統慢性炎性脫髓鞘性疾病,多發于20~40歲人群,每次發作均會遺留神經系統癥狀和體征,最終導致神經功能的不可逆性損傷。其發病機制尚未明確,涉及病毒感染、自身免疫、遺傳傾向、個體易感性、環境因素等多方面因素[29]。有學者研究發現,多發性硬化患者CD4+ T細胞中ATG5 mRNA和蛋白表達水平均明顯升高,表明ATGs與多發性硬化具有相關性。Paunovic等[30]分析發現,T細胞中ATG5 mRNA表達與TNF-α分泌明顯相關,但與其他炎性細胞因子,如IFN-γ、IL-17和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子無明顯相關性。有研究建立小鼠自發免疫性腦脊髓炎模型模擬多發性硬化病變發現,給予敲除Beclin 1的小鼠相應刺激,不能誘導出現類似多發性硬化的病灶[31],提示自噬在多發性硬化過程中起重要作用。目前已開始利用自噬治療多發性硬化,主要治療藥物為雷帕霉素,但預期療效仍處于爭論階段,亟待進一步驗證。有趣的是,應用于治療多發性硬化的藥物包括IFN-γ、二甲基延胡索酸、甲基氧化潑尼松等均有調節自噬的功能[32,33]。

          3.4、 其他炎癥性疾病

          結核病是目前全球范圍內最主要的傳染病之一,據不完全統計,全球約有三分之一的人感染過結核桿菌,但其中大多數無臨床癥狀,僅少數在某些特定條件下,如免疫力低下、長期接觸傳播源等發展成結核病。目前發現,自噬可促進巨噬細胞內結核分支桿菌吞噬體的形成,利于結核分枝桿菌的清除[34];最近研究顯示,自噬可增強一線抗結核藥物異煙肼和吡嗪酰胺的作用[35]。

          肺動脈高壓是一種慢性炎癥性疾病。在肺動脈高壓動物模型中發現,敲除LC3B基因小鼠的肺動脈壓力明顯升高,表明LC3B基因在肺動脈高壓中具有保護效應[36]。此外,ATGs的核苷酸多態性影響疾病的易感性或遺傳性,與哮喘類似,系統性紅斑狼瘡的易感性與ATG5 SNPs明顯相關[37]。

          4、 展望

          自噬與炎癥性疾病相互作用,互相調節。近年來,人們發現自噬在炎癥性疾病及諸多系統疾病中均發揮重要作用,且大部分對機體具有保護效應。自噬研究的方向包括ATGs、自噬相關蛋白和調節自噬上下游信號通路等,隨著研究的深入,人們逐漸將相關研究成果應用于臨床實踐,并取得積極進展,如ATG5和ATG12用于預測阿達木單抗治療克羅恩病的臨床效果[38]。目前自噬相關藥物的療效存在不穩定性和不確定性,亟須開展大規模臨床隨機對照試驗進行驗證。ATGs參與自噬的多個環節,在調節自噬發生發展中起決定性作用。從宏觀層面看,自噬與多種疾病密切相關,ATGs很可能從某一方面或某些方面影響疾病的進程,且ATGs對不同疾病過程調控所呈現的敏感性和差異性明顯不同,如哮喘患者ATG5的SNPs與哮喘易感性及遺傳傾向明顯相關,與ATG7的SNP無關[21]。綜上,不同疾病狀態下ATGs的具體作用和臨床意義仍須深入探討,進一步闡明自噬中ATGs的調控途徑及關鍵環節有利于炎癥性疾病的精準防治。

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