<strike id="6yzi1"></strike>
      1. <big id="6yzi1"></big>
      2. <th id="6yzi1"></th>
      3. <code id="6yzi1"><small id="6yzi1"><track id="6yzi1"></track></small></code>
      4. 北京福彩网北京福彩网官网北京福彩网网址北京福彩网注册北京福彩网app北京福彩网平台北京福彩网邀请码北京福彩网网登录北京福彩网开户北京福彩网手机版北京福彩网app下载北京福彩网ios北京福彩网可靠吗
        上海代寫論文網專業提供代寫畢業論文、代寫本科論文服務
        您現在的位置:首頁 > 醫學論文 > 病理學論文 >
        細胞自噬和凋亡機制綜述
        發布時間:2017-02-21

        摘要

         

          細胞自噬是進化上保守的降解胞內受損的細胞器、異常蛋白質、外源微生物的溶酶體依賴代謝途徑[1].目前研究較多的為巨自噬(即自噬)[3],并以在電鏡下出現大量雙層膜結構的自噬體為其形態學特征[4].適度的自噬可促進細胞生存,但過度自噬可致細胞自噬性死亡[2](II型PCD(程序化細胞死亡)),因此誘導細胞II型PCD可作為治療凋亡耐受性腫瘤的一個新思路,而II型PCD的確切機制研究才剛剛起步。
          
          目前已被廣泛認同的自噬調節因子主要有:腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/雷帕霉素的作用靶點(mTOR)、p62和自噬正調控蛋白(Beclin1)等[5-6].細胞凋亡是一種能量限制并由基因及其編碼RNA控制的細胞程序性死亡(Ⅰ型PCD),可由外源性途徑(死亡受體Fas或TRAIL途徑)介導發生,其典型形態學特征是核固縮,出現凋亡小體(7)。誘導細胞發生Ⅰ型PCD可抑制腫瘤生長增殖和遷移,為癌癥的治療提供重要思路。目前對于凋亡機制的研究已較清晰,發現了許多關鍵的調節因子(包括磷酸酯酶(FAP)-1、p53、Bcl2等)。研究表明,盡管自噬和凋亡在形態學特征方面有顯著不同,但二者之間也存在相互聯系,如在關鍵的細胞反應和特定因子調節下可發生轉化。因此研究調節自噬和凋亡之間的相互聯系及其調節機制在腫瘤治療中有重要意義。本文就細胞自噬和凋亡相關調節機制的最新研究進展作一綜述。
          
          1 自噬相關調節機制
          
          1.1 mTOR調節細胞自噬
          
          mTOR作為整合生長因素和營養信號,是平衡細胞生長和自噬通路中的重要調節因子,起著應對胞內各種生理反應和外部環境壓力的作用。它作為營養感覺器,在營養缺乏時mTOR被抑制,這是誘導細胞自噬的關鍵步驟[8].mTOR可通過調節自噬相關蛋白(Atg)來影響自噬。Atg1可能是在誘導自噬的初始階段比如在激發形成膜結構的早期事件中和形成前自噬小泡結構中最開始起到作用的蛋白。Atg13能降低Atg1與其結合蛋白的親和性來抑制自噬。Atg13和17與1的結合在雷帕霉素或營養缺乏誘導下會增強Atg1激酶活性,對形成自噬結構有重要作用[8].所以Atg復合物在mTOR引起的自噬通路上有重要作用。哺乳動物中的自噬相關蛋白(ULK1-4)與Atg有一定的同源性。ULK1、2的失活激酶突變體的過量表達導致自噬被抑制。mTOR被抑制時,誘導自噬會引起Atg13磷酸化和ULK1、2激酶活性增強,因此,Atg和ULK是mTOR的直接效應器。mTORC1活性的增強降低ULK1活性,并以此抑制自噬。mTORC1還可通過改變其在細胞內的位置調節ULK作用[8].
          
          此外,在不同環境下AMPK、mTOR與ULK1的競爭磷酸化反應可調節ULK1激酶活性從而影響自噬進程[9].ULK作為AMPK的直接底物,在營養缺乏下,AMPK通過磷酸化ULK1的Ser317、777位點,從而引起自噬。相反,在營養充足下,高活性mTOR通過磷酸化ULK1的Ser757位點抑制ULK1活性,從而擾亂AMPK與ULK的結合來抑制自噬[10].
          
          1.2 II型PCD調節機制
          
          與自噬作為細胞保護機制這一被普遍接受的觀點相反,過度和持續自噬會致細胞死亡[11].為區分伴隨自噬的死亡方式,稱這種自噬導致的死亡方式為II型PCD,其形態學變化是自噬空泡的形成,但這一現象在凋亡和壞死細胞下也能看到。證據表明,自噬相關基因對死亡有很大促進作用;在缺乏完整凋亡通路的無脊椎動物中也發現這種死亡方式;在有完整凋亡通路的真核細胞中,高程度自噬能致無凋亡形式的細胞死亡。
          
          以源于HIV的轉導蛋白(Tat)和Beclin 1實驗發現其可通過阻斷Beclin1/高爾基體復合物相關蛋白(GAPR-1)復合體的結合誘導高程度的自噬,且呈濃度-時間依賴性的細胞死亡。siRNA beclin 1或Atg13或14可降低自噬,也會被3-自噬抑制劑(MA)阻斷自噬,但不會被凋亡和壞死的相關試劑影響。它還有其獨特的形態學特征:內質網膨脹和分裂,細胞基質的粘著,在腫脹的核周圍,核仁中心形成凹面結構,有顆粒物的聚集。這種死亡方式依賴于胞內Na+、K+-ATPase(消耗胞內20%ATP的離子泵)調節,且在自噬誘導肽、饑餓和缺血缺氧誘導下出現[12],可被Na+、K+-ATPase拮抗劑和敲除Na+、K+-ATPase基因的手段阻斷。Na+、K+-ATPase介導的II型PCD與使用地高辛處理的細胞有一樣的機制:都不經過凋亡和壞死途徑,也無傳統自噬的晚期階段;而是發生II型PCD[12].
          
          另一種公認的自噬誘導多肽化合物(Tat-vFLIPα2)通過釋放Atg3也能誘導同樣的II型PCD[13].總的來說,II型PCD是利用特有的死亡機制和形式來引發和完成細胞死亡進程,但目前還無有效可靠的生化標準去定義這種死亡方式[13].
          
          2 凋亡的相關調節機制
          
          2.1 色素上皮衍生因子 (PEDF) 通過調節 p53 與Fas-L/Fas通路誘導凋亡
          
          PEDF是強效的抗血管生成劑,有抗腫瘤作用。因其能作用于多種類型的腫瘤引起研究者的興趣。Fas屬于腫瘤壞死因子受體家族,它參與了最重要的細胞外在凋亡通路。而Fas-L/Fas信號通路缺損情況常在腫瘤中發現,這被認為是腫瘤細胞逃脫免疫系統的機制,所以增加細胞表面Fas水平可能是修復Fas-L/Fas死亡信號通路和恢復腫瘤細胞正常凋亡能力的關鍵一步。
          
          研究表明,野生型p53可通過激活Fas基因增加細胞表面Fas,修復Fas-L/Fas死亡信號通路,促進Fas缺損的細胞凋亡[14].而PEDF可上調p53表達,敲除p53后減弱了PEDF介導的Fas上調。研究證明,PEDF可通過修復Fas-L/Fas信號通路顯著誘導A549和Calu-3細胞凋亡[14],機制:①PEDF在p53介導下加強了Fas-L表達,還以p53和FAP-1依賴方式引起Fas轉移到細胞膜,從而增加兩種細胞死亡通路敏感性。②PEDF可顯著活化caspase-8/9和增加PARP片段水平,直接誘導細胞凋亡。同時激活的caspase-8又會激活Fas-L/Fas介導的凋亡。③FAP-1作為Fas轉移的負調節因子,敲除FAP-1則促進細胞表面Fas表達。而FAP-1的潛在結合位點是p53,它的過表達和活化抑制FAP-1表達,消除FAP-1作用。研究證明,PEDF也可通過其它途徑促進凋亡[15-16].總之,這些發現揭示了PEDF誘導腫瘤細胞凋亡的新機制并提供治療Fas耐受性腫瘤的思路。
          
          2.2 FAP-1通過調節Fas抑制凋亡
          
          在腫瘤細胞中,Fas表達減少,轉運受損與FAP-1過表達的情況均降低了細胞對Fas誘導的凋亡敏感性,使其逃脫免疫監控(17)。FAP-1可減弱Fas死亡信號。
          
          其中的作用機制是FAP-1通過切斷Fas從高爾基體轉運到細胞表面的途徑使Fas停留在細胞質中,或者是FAP-1通過增加Fas從細胞表面轉運到細胞質中,從而減弱細胞表面受體Fa的作用。共定位實驗表明FAP-1涉及Fas調節,且胞內Fas變化與FAP-1表達一致,但細胞表面Fas濃度與FAP-1表達呈相反趨勢[18],且只需很少部分的FAP-1就可抑制Fas轉運。但它不會影響Fas穩定性和信號轉導,且Fas C端突變和轉運的積累都可使FAP-1作用缺失。因此FAP-1與Fas的平衡作用在決定細胞命運中起重要作用。FAP-1在引發Fas介導的凋亡中起了重要的觸發作用,指揮了初級凋亡級聯反應。
          
          3 自噬和凋亡之間的相互調節
          
          3.1 自噬通過降解FAP-1來調節凋亡
          
          以前觀點認為抑制自噬引起凋亡。最近有學說認為凋亡也可以是自噬導致的,因為自噬引起的FAP-1降解使細胞易死于Fas誘導的凋亡[19].即使是在最佳生長條件下的細胞間的自噬流也存在分歧,這可能是自噬關鍵調節因子水平或活性瞬態變化導致的[19].而通過流式技術分離出高低不同程度自噬細胞進行實驗發現,高程度自噬下Fas誘導凋亡的敏感度大于介導凋亡的死亡受體(TRAIL),低的則相反,高自噬流細胞對Fas誘導的凋亡敏感度大于低自噬流,TRAIL則無差別[20],表明自噬在不同死亡受體應激下和不同自噬程度下均可影響凋亡。在Ⅰ型細胞中,饑餓刺激誘導的自噬促進了Fas誘導的凋亡,以化學藥物或者基因敲除手段抑制自噬,降低了對Fas的敏感度和Fas誘導的凋亡,而在Ⅱ型細胞中自噬是抑制凋亡的。表明不同細胞類型自噬對凋亡影響也不一樣[20].而FAP-1在自噬調節Fas誘導的凋亡中是必需的:FAP-1通過選擇性降解自噬配體p62來調節自噬,p62直接招募FAP-1一起去降解自噬小泡來調節Fas誘導的凋亡,且p62-FAP-1的交互作用是依賴于Fas-L[20].
          
          所以不同細胞系和在同一細胞系中不同水平的自噬瞬態差異都能決定凋亡進程。此外,自噬調節凋亡的方向也取決于其刺激類型,即死亡受體類型。
          
          3.2 p53在調節自噬與凋亡之間的作用
          
          p53在調節自噬和凋亡中起重要作用:①核內p53活化AMPK從而抑制mTOR,反式激活自噬損傷調節因子(DRAM)誘導自噬,再通過DRAM作用指揮細胞在基因毒性壓力反應下走向凋亡性死亡。②p53可通過活化Bax、PUMA、Bid或降低Bcl-2的表達來誘導凋亡。但細胞質內p53可抑制自噬促進凋亡[21].p53還可通過介導Fas轉運來調節凋亡,而FAP-1可抑制Fas轉運。所以p53和FAP-1之間可能存在某種聯系。p53可調節FAP-1基因的轉錄,也可能是抑制其轉錄[22].而p62又在FAP-1與自噬之間扮演重要作用[23],有理由猜測p53有和p62相似作用或者p53參與了p62-FAP-1的交互作用。
          
          細胞自噬和凋亡都是真核生物內重要的生理現象,與各種生理活動和疾病息息相關,特別是癌癥。它們是由多條信號通路和多個關鍵信號分子共同調節的復雜過程,都能決定細胞的生存和死亡。自噬與凋亡擁有3種可能的關系[24]:①自噬與凋亡的合作關系。它們通過合作來補充對方在導致細胞死亡過程中出現的缺陷而完成死亡進程;②自噬拮抗凋亡。自噬能調節相關凋亡蛋白從而使得細胞幸存;③自噬促進凋亡。自噬通過維持細胞內必要的ATP水平來誘導凋亡發生。隨著生物醫學和科技的發展,這些問題將取得進一步突破。闡明自噬、凋亡與腫瘤細胞代謝之間的通路機制,可能為靶向治療提供理論依據,給癌癥治療帶來新的希望。
          
          參考文獻:
          
          [1] 張茂娜,湯志杰,陳莉。 自噬-凋亡通路在腫瘤靶向治療中的意義[J]. 腫瘤學雜志,2014,5(20):413-418.
          
          [2] 陳松峰,邵增務。 自噬相關信號轉導通路研究進展[J]. 國際骨科學雜,2013,4(34):269-280.
          
          [3] 翟海程,宋錦寧。 自噬相關蛋白在自噬與凋亡中的作用及研究進展[J]. 中華腦科疾病與康復雜志,2013,5(3):42-46.
          
          [4] 伍靜,趙勇,師常宏,等。 自噬的形態特征及分子調控[J].現代生物醫學進展,2010,10(10):3941-3944.
          
          [5] ZHANG Y B,GONG J L,XING T Y,et al. Autophagyprotein p62/SQSTM1 is involved in HAMLET-induced celldeath by modulating apotosis in U87MG cells[J]. Cell Death& Disease,2013,4:e550.
          
          [6] 陳蘭芳,肖亮。 細胞自噬的分子機制及其功能[J]. 實驗與檢驗醫學,2014,2(32):157-163.
          
          [7] 董琳,童煜。 Bcl-2蛋白對自噬和凋亡的調控及其相關機制[J]. 醫學研究雜志,2012,8(41):174-177.
          
          [8] JUNG C H,RO S H,CAO J,et al. mTOR regulation ofautophagy[J]. FEBS Letters,2010,584(7):1287-1295.

         

        對應分類:
        版權所有:上海論文網專業權威的論文代寫、論文發表的網站,秉承信譽至上、用戶為首的服務理念,服務好每一位客戶
        本站部分論文收集于網絡,如有不慎侵犯您的權益,請您及時致電或寫信告知,我們將第一時間處理,郵箱:shlunwen@163.com
        北京福彩网{{转码主词}官网{{转码主词}网址