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        血管緊張素轉化酶2的結構與生物學作用
        發布時間:2016-06-03

        摘要

         

          血管緊張素轉化酶( ACE) 2 是腎素-血管緊張素系統( RAS) 中關鍵性酶,ACE2 被認為是 ACE-血管緊張素( Ang) Ⅱ-Ang 受體( AT) Ⅰ軸引起的血管收縮、增殖、纖維化、促炎的內源性調節因子〔1〕。ACE2 能維持 RAS 系統的平衡。RAS 系統中ACE 是二肽酶,能水解底物 AngⅠ羧基末端的兩個氨基酸轉化為 AngⅡ,AngⅡ是 RAS 系統中主要的活性肽,Ang Ⅱ與 ATI 結合產生一系列生物學功能。ACE2 與 ACE 具有同源性,ACE2是單肽酶,能從底物的羧基端解離一個氨基酸,其底物包括AngⅠ、Ang Ⅱ、去 9 位精氨酸緩激肽、孤兒 G 蛋白耦聯受體( apelin) -13、內啡肽及神經加壓素〔1,2〕。ACE2 能水解十肽 AngⅠ羧基端的亮氨酸轉變為九肽 Ang 1 ~ 9,ACE2 能水解八肽Ang Ⅱ( 1 ~ 8) 羧基端的苯丙氨酸轉變七肽 Ang 1 ~ 7,Ang 1 ~ 7能與細胞膜上的 G 蛋白耦聯受體 MAS 結合,從而抑制 AngⅡ的聚集〔3〕。ACE2 以 AngⅡ為底物催化其轉化為 Ang 1 ~7 的催化活性是以 AngⅠ為底物催化其轉化為 Ang 1 ~9 的 400 倍〔4〕。

          ACE2 較其他肽有較強的催化活性使 AngⅡ轉化為 Ang 1 ~ 7.ACE-AngⅡ-ATI 與 ACE2-Ang 1 ~ 7-Mas 的作用相拮抗〔5,6〕。本文就 ACE2 的功能作一綜述。

          1 ACE2 的結構

          ACE2 屬 1 型跨膜糖蛋白,包含 805 個氨基酸,ACE2 主要以膜連接蛋白的形式存在,在尿液及血漿中存在可溶性 ACE2.ACE2 細胞外結構域包含一個具有催化活性的金屬鈦酶結構區( 鋅結合域) ,其與 ACE 的催化區有 42%的序列一致,61%的序列具有相似性〔4〕。ACE2 的主要底物是 Ang Ⅱ,它也能與其他底物發生低親和力反應〔5,7 ~9〕。目前證明,在其他哺乳動物中ACE3、鈣黏蛋白( collectrin) 與 ACE 也具有同源性。ACE2 細胞內的 N 端無催化活性,其氨基酸系列與 collectrin 有 48% 一致。

          ACE2 可從細胞膜上脫落,進入循環及尿液中,ACE2 在血漿中的活性極低,可能作為內源性抑制劑。腫瘤壞死因子轉化酶( TACE/ADAM17) 與 ACE2 的胞外區結構域的解離有關〔10〕。

          ACE2 的胞質尾區包含能與鈣調蛋白相連接的位點,該結合位點與胞外區的具有活性的催化結構區從胞膜上解離有關。

          2 ACE2 的生物學作用

          ACE2 是 RAS 系統的一個重要組成部分,表達于腎臟、肺、胃、腸、骨髓、脾、肝、視網膜、胎盤、卵巢、腦組織、心臟、睪丸、冠狀動脈、動脈、靜脈、脂肪組織、內皮細胞、巨噬細胞等組織細胞〔2,7,9,11〕。ACE2 能與 ACE 的作用相拮抗,起到調節組織中信號肽的平衡的作用。它在不同疾病階段起重要的作用。

          2. 1 ACE2 與腫瘤 RAS 系統在腫瘤微環境中通過旁分泌的形式來影響腫瘤的生長、血管的生成及腫瘤的侵襲、轉移。ACE2 作用于 Ang-Ⅱ產生內源性 7 肽 Ang 1 ~ 7,Ang 1 ~ 7 與MAS 受體結合通過一系列信號轉導而發揮抗腫瘤細胞增殖、血管生成、侵襲及轉移的作用〔12〕。在人肺癌細胞 A549 中 ACE2的過表達及 Ang-Ⅱ的減少抑制腫瘤細胞的增殖,機制為 Ang1 ~ 7與 MAS 受體結合后可減少環氧化酶( COX) 2 及抑制絲裂原激活蛋白激酶( MAPK) 信號轉導途徑〔13,14〕。Ang 1 ~ 7 可通過減少腫瘤相關成纖維細胞的增殖及纖維化反應使人原位乳腺癌的體積減小,其機制為 Ang 1 ~ 7 增加了 MAPK 磷酸酶( DUSP) 1 的表達,使 MAPK 去磷酸化而抑制信號轉導〔15〕。組蛋白脫乙酰酶( HDAC) 1 過表達于實體腫瘤,具有促進腫瘤生長的作用,Ang 1 ~7 通過去磷酸化 HDAC1 的絲氨酸( Ser) 421及 Ser423 而抑制腫瘤的增殖〔16〕。

          RAS 系統在腫瘤微環境中抑制血管的生成。Ang 1 ~ 7 通過去磷酸化叉頭轉錄因子( FOXO1) 的 Ser256 使轉錄因子FOXO1 活化,FOXO1 易位至內皮細胞及腫瘤細胞核活化與凋亡、細胞周期阻滯及氧化應激耐受有關的基因。Ang 1 ~7 通過FOXO1 的活化抑制內皮細胞血管的生成〔16,17〕。老鼠體內一氧化氮( NO) 的釋放與 Ang 1 ~ 7 抗血管生成的特性有關〔18〕。在體外實驗中,Ang 1 ~7 能抑制內皮細胞管腔的形成。Ang 1 ~7可抑制人肺癌 A549 細胞管腔的形成及減少腫瘤內的血管密度。Ang 1 ~7 通過減少血管內皮生成因子( VEGF) A、胎盤生長因子( PIGF) ,增加可溶性血管內皮生長因子受體( sFlt) -1,從而抑制促血管生成的信號轉導途徑〔19〕。

          ACE2-Ang 1 ~ 7-MAS 軸與腫瘤的侵襲及轉移有關。基質金屬蛋白酶( MMPs) 可降解細胞外基質,是腫瘤侵襲及轉移的標志,Ang 1 ~7 可抑制 MMP-2 及 MMP-9 的表達及活性,其基質為抑制了磷酸酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B( PI3K/AKT) 、p38及 c-Jun 氨基末端激酶( JNK) 的信號轉導途徑〔20〕。上皮細胞-間充質轉化( EMT) 是上皮細胞通過特定程序轉化為具有間質表型細胞的生物學過程,在癌癥轉移中發揮了重要作用。其主要的特征有細胞黏附分子 E-cadherin 表達的減少、細胞角蛋白細胞骨架轉化為波形蛋白為主的細胞骨架及形態上具有間充質細胞的特征等。ACE2 過表達于肺癌細胞 A549 使得 E-cad-herin 表達的增加,下調波形蛋白及 α-平滑肌肌動蛋白( SMA)的表達。說明 ACE2 可通過抑制肺癌細胞的 EMT 作用而抑制腫瘤的侵襲及轉移〔21〕。

          2. 2 ACE2 與代謝綜合征 代謝綜合征以高血壓、肥胖、脂質代謝異常和胰島素抵抗( 高胰島素血癥、空腹血糖升高和糖耐量異常) 為特征。胰島素抵抗是代謝綜合征中心環節,是引起代謝綜合征中其他異常的基礎。局部 RAS 通過自分泌及旁分泌的形式存在于胰腺及脂肪組織。飲食對局部 RAS 具有調節作用,高糖飲食使胰腺中的血管緊張素原、ACE 及 AT1 的表達增加,高糖高脂飲食使脂肪組織中的 ACE2 及 Ang 1 ~7 的表達增加。使用 ACE 抑制劑、AT1 拮抗劑可改善高血糖癥。在糖尿病小鼠中,上調 ACE2 可改善高血糖癥。目前已明確 RAS 系統中的 Ang 1 ~7 可通過糖的攝取及抗胰島素抵抗相關的氧化應激來改善代謝綜合征。Ang 1 ~7 與胰島素在人大血管內皮細胞及小鼠心臟具有一些相同的信號轉導效應器酶。Ang 1 ~ 7在人大血管內皮細胞能通過 MAS 受體磷酸化 PI3K/AKT 活化信號轉導途徑,Ang 1 ~7 去磷酸非受體酪氨酸激酶 c-Src、細胞外信號調節激酶( ERK1/2) ,抑制煙酰胺腺嘌噙二核苷磷酸( 還原型輔酶Ⅱ) ( NADPH) 氧化酶的活性負調節 Ang Ⅱ/AT1 信號轉導功能。在小鼠心臟 Ang 1 ~7 通過 AT1 磷酸化胰島素受體底物 1( IRS-1) 、Janus 激酶 2( JAK2) .Ang 1 ~7 可調節以下 8個胰島素信號轉導中下游效應器酶的磷酸化: AKT1( RAC-α 絲氨酸/蘇氨酸蛋白質激酶) 、PRAS40/AKT1S1( 富含脯氨酸、分子量為 40 kD 的 Akt 底物蛋白/富含脯氨酸 Akt1 底物蛋白 1) 、小囊蛋白 ( CAV1) 、FOXO1、MAPK1/ERK2、樁 蛋 白 ( PXN) 、PI3KC2A、波形蛋白 ( VIM) .Ang 1 ~ 7 誘導一類 PI3K 活化,PI3K 磷酸化 AKT1 的蘇氨酸( Thr) 308、Ser473 及 Ser124,活化的 AKT1 可磷酸化 PRAS40,使 PRAS40 與雷帕霉素靶蛋白( mTOR) 復合物解離,mTOR 的活化與胰島素抵抗有關,而去磷酸化 PRAS40,PRAS40 與 mTOR 復合物結合,抑制 mTOR 活性。

          AKT 通過去磷酸化下游的 FOXO1 Ser256 而使 FOXO1 活化,有利于肝糖原的輸出,反之磷酸化 FOXO1 的 Ser256、Ser319、Thr24 使其由細胞核進入細胞質并喪失轉錄活性。Ang 1 ~ 7 誘導 PI3KC2A 的 Ser338 的磷酸化使葡萄糖轉運子 4( GLUT4) 易位到細胞膜。GLUT4 與葡萄糖的轉運有關。Ang 1 ~7 可調節脂肪代謝,正常飲食喂養的 TGR( A1 ~ 7) 3292 動物,血中 Ang1 ~ 7增加,減少了甘油三酯、膽固醇及脂肪組織。MAS 剔除導致 FVB/N 小鼠血脂異常、胰島素抵抗、高瘦素及低脂聯素。與野生型相比增加了腹部脂肪組織及降低了糖的攝取〔22,23〕。

          2. 3 ACE2 與動脈粥樣硬化 在動物及人的動脈粥樣硬化中,血管的內皮細胞、平滑肌細胞及巨噬細胞上存在 ACE2 的mRNA 及蛋白質的表達,說明 ACE2 的表達與動脈粥樣硬化有關。動脈粥樣硬化的早期事件是內皮功能紊亂。過表達 ACE2可改善內皮依賴的血管松弛,增加內皮細胞官腔的形成活性及有利于內皮細胞的遷移。ACE2 缺陷小鼠的主動脈由乙酰膽堿誘導的內皮依賴的血管松弛作用受損。氧化應激是動脈粥樣硬化的病理特征,過表達 ACE2 臍靜脈內皮細胞減少了活性氧自由基的形成、核因子( NF) -κB 的 DNA 連接活性、Ang Ⅱ誘導的 p22 phoxp 表達。ACE2 通過 Ang 1 ~ 7 發揮抗感染特性,主動脈 ACE2 表達減少使促炎因子表達增加,如: 腫瘤壞死因子 α( TNF-α) 、白細胞介素( IL) -6、單核細胞趨化蛋白( MCP) -1、血管細胞黏附分子( VCAM) -1、MMP-2、MMP-9,有利于白細胞黏附至內皮細胞及血管壁。ACE2 調控巨噬細胞與內皮細胞的黏附。ACE2 在臍靜脈內皮細胞的過表達減少了 TNF-α 誘導的巨噬細胞與內皮細胞的黏附; ACE2 沉默則黏附增加。ACE2 抑制血管平滑肌細胞的增殖及遷移。在體內,ACE2 的過表達減少了與血管平滑肌細胞的增殖有關 ERK1/2、p38 活化及 JAK2、信號轉導及轉錄激活因子( STAT) 3 蛋白質水平。血管平滑肌細胞過表達的 ACE2 可抑制 Ang-Ⅱ誘導的 MMP-9 的表達,從而抑制血管平滑肌細胞遷移。ACE2 可通過 Ang 1 ~ 7 抑制單核細胞的黏附及遷移。ACE2 缺陷人單核細胞白血病( THP-1) 巨噬細胞對內皮細胞黏附增加。過表達的 ACE2 能抑制在 THP-1巨噬細胞上 Ang-Ⅱ誘導的 MCP-1 的表達〔24〕。

          2. 4 ACE2 與血栓 ACE2-Ang 1 ~ 7-MAS 軸具有抗血栓形成的功能。ACE2 通過水解作用產生 Ang 1 ~7,Ang 1 ~7 與 MAS受體結合抑制血栓的形成。血小板活化后的黏附、聚集及釋放與血栓形成有關。內皮細胞及血小板上存在 Ang 1 ~7 的受體MAS.Ang 1 ~ 7 可通過內皮細胞抑制血小板的活化。Ang 1 ~7 與內皮細胞上的 MAS 受體結合后通過 PI3K / Akt / 內皮型一氧化氮合酶( eNOS) 信號轉導途徑刺激前列環素( PGI2) 的產生及 NO 的釋放,NO 可使血小板內的環磷烏苷( cGMP) 增加抑制血小板的活化,PGI2 與血小板上的受體( IP) 結合使血小板內的環磷腺苷( cAMP) 增加而抑制血小板的活化。Ang 1 ~7 可直接抑制血小板的活化,Ang 1 ~ 7 與血小板上的 MAS 受體結合而使血小板內的 NO 的合成增加而抑制血小板的活化〔25〕。

          2. 5 ACE2 與肝纖維化 ACE2-Ang 1 ~ 7-MAS 軸在不同的器官中具有抗纖維化的功能,如: 肝臟、肺、心臟、腎臟。肝纖維化是多種原因引起的慢性肝損害所致的病理改變,表現為肝內細胞外間質成分( 特別是膠原) 過度異常地沉積,并影響肝臟的功能。ACE2 通過降解 Ang-Ⅱ及產生 Ang 1 ~ 7 抑制肝纖維化。

          ACE2 基因剔除使慢性肝損傷小鼠模型肝臟中的膠原、TNF-α增加,加重了肝纖維化; 而注射重組的 ACE2 可使小鼠肝纖維化得到改善。在慢性肝損傷小鼠模型中 ACE2 在肝臟的活性增強,血漿中 Ang 1 ~7 水平增加〔26〕。在結扎膽道的 BLD 小鼠中注射 Ang 1 ~7 使肝臟中的膠原、羥脯氨酸減少; 并使Ⅰ型膠原 α1基因( collagenIA1) 、α-SMA 、VEGF、結締組織生長因子( CTGF) 的基因表達減少,改善肝纖維化; MAS 的拮抗劑 A799促使 BLD 小鼠肝臟中的膠原沉積,轉化生長因子( TGF) -β1 及羥脯氨酸增加。ACE2-Ang 1 ~ 7-MAS 軸在肝臟中具有抗纖維化的功能〔27〕。

          2. 6 ACE2 與哈特納普病 哈特納普病患者可出現光敏性皮疹、精神遲鈍、煩躁不安、身材矮小、頭痛、步態不穩、虛脫或暈厥等癥狀。中性氨基酸轉運體( BOAT) 1 基因突變與哈特納普病的發生有關。ACE2 高度的表達于腸道上皮細胞,能與BOAT1 中性氨基酸轉運體連接,從而促進氨基酸重吸收入血液。當氨基酸缺乏時,腸道可發生炎癥,并出現腹瀉癥狀,ACE2 可通過氨基酸內穩態、抗菌肽的表達、腸道微生物的平衡來調節腸道上皮細胞的免疫〔28〕。

          2. 7 ACE2 與其他 ACE2 產生的 Ang 1 ~ 7 在缺血性腦卒中通過調節不同來源 NO 的釋放使腦梗死面積減小及腦功能障礙減輕,從而起到腦保護的作用。另外,腦組織中的Ang 1 ~7能調節學習及記憶功能。表達與生殖系統的Ang 1 ~7調節子宮內膜功能、精子發生、卵泡成熟、排卵、懷孕過程。在兔的玻璃體內注入 Ang 1 ~7 可使眼壓降低,說明 Ang 1 ~7 可能具有降低眼壓的功能。糖尿病鼠眼內注入Ang 1 ~7可使糖尿病視網膜病變減輕〔22〕。

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