<strike id="6yzi1"></strike>
      1. <big id="6yzi1"></big>
      2. <th id="6yzi1"></th>
      3. <code id="6yzi1"><small id="6yzi1"><track id="6yzi1"></track></small></code>
      4. 北京福彩网北京福彩网官网北京福彩网网址北京福彩网注册北京福彩网app北京福彩网平台北京福彩网邀请码北京福彩网网登录北京福彩网开户北京福彩网手机版北京福彩网app下载北京福彩网ios北京福彩网可靠吗
        上海代寫論文網專業提供代寫畢業論文、代寫本科論文服務
        您現在的位置:首頁 > 醫學論文 > 病理學論文 >
        中性粒細胞胞漿抗原的化學性質與致病機制
        發布時間:2016-06-01

          1982年,在節段性壞死性腎小球腎炎患者血清中,Davies等首次發現一種IgG類性質的抗體,而這類抗體的靶抗原就是中性粒細胞胞 漿 抗原,又將其稱為抗中性粒細胞胞漿 抗 體(ANCA)。1985年,在Wegner肉 芽 腫 (WG)患 者 血 清 中,Vander又發現其存在ANCA,他對ANCA與WG診斷的特異度給予肯定。從此以后,許多學者致力于其他血管炎與AN-CA的研究,如顯微鏡下多動脈炎(MPA)、Churg-Strauss綜合征(CSS)等,他們發現ANCA與它們都有相關性,故認為AN-CA可能是原發性小血管炎的血清標記抗體。隨著研究的不斷深 入,ANCA在 其 他 疾 病 中 也 被 發 現,如 類 風 濕 關 節 炎(RA)、潰瘍性結腸炎(UC)、特發性壞死性新月體性腎小球腎炎(NCGN)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)等。

          1 ANCA檢測方法及其靶抗原的化學性質

          間接免疫熒光法(IIF)是檢測ANCA最早采用的方法,也是臨床上最常用的檢測法。它是一種篩選試驗,常用的固定劑是乙醇,其次是甲醛及Hep2細胞。如前文所述,ANCA主要是IgG型。它和抗核抗體譜一樣,是一類針對抗中性粒細胞胞漿抗原的自身抗體總稱。中性粒細胞中的髓樣顆粒蛋白是這類抗體作用的主要抗原成分。而對中性粒細胞中的髓樣顆粒蛋白進行研究分析,發現其主要的顆粒蛋白有兩種,一種是蛋白水解酶3(PR3);另外一種是髓過氧化物酶(MPO)。當然除了這兩種主要成分,還包括其他成分,如乳鐵蛋白、彈性蛋白酶、溶酶體、防御素、β葡萄糖醛酸酶、組織蛋白酶G、α-烯醇化酶、增加通透性殺菌蛋白(BPI)、天青殺素、人溶酶體相關膜蛋白2(H-LAMP 2)等。本文重點闡述前兩種:通過免疫熒光方法,圖形表現為CANCA的靶抗原,主要為PR3[1],約占80%.

          其次還有BPI、彈力蛋白、組織蛋白G、天青殺素等[2];表達PANCA的靶抗原主要為MPO,其次是溶酶體、LF及部分天青殺素、BPI也 有 表 現 為ANCA的 報 道[3].針 對 于 上 述 對ANCA靶抗原的研究,根據不同的靶抗原,ANCA被分為不同的亞型。

          2 ANCA分型、致病機制及疾病相關性

          ANCA通過IIF檢測,其陽性熒光染色模型被分為兩種類型,一種是胞漿型(CANCA);另外一種是核周型(PANCA)。這兩種類型在熒光顯微鏡下,呈現的結果不同:在中性粒細胞中,CANCA呈現粗 顆粒,表現為 彌 散 分 布,而 中 央 較 濃 密;PANCA則是不同的圖形,其呈核周圍云絮狀染色,這樣的圖形和粒細胞特異性抗核抗體(GS-ANA)類似。

          IIF檢測PAN-CA的靈敏度為80%~90%,特異度為60%~80%.可因技術手段不同而影響實驗結果[4].近來有報道一種特殊類型的ANCA,其表現為一種特殊的熒光譜,是一種更為彌散的胞漿熒光,學者們將它稱之為非典型ANCA(xANCA)。不同類型的ANCA常與不同的疾病有關聯,又與疾病的活動性有關,它們可能在疾病緩解期,出現濃度下降,甚至消失。

          2.1 PR3-ANCA PR3主要是CANCA的抗原。在中性絲氨酸蛋白酶家族中,它是其中的一員,它由228個氨基酸組成,相對分子質量為27×103.PR3作用于血管壁成分,如彈力蛋白及其他細 胞 外 基 質,作 用 的 結 局 可 將 其 進 行 降 解 及 消 化。

          CANCA主要見于WG(陽性率占80%,且與病程、嚴重性和活動性有關),是其特異性抗體。80年代,通過應用IIF進行檢測發現ANCA對 活動性WG診斷的靈敏度和特異度 可 高 達90%以上[5],所以,環磷酰胺(CTX)治療曾被一些學者建議用在ANCA陽性,并有WG臨床癥狀的患者中。隨后一些研究表明,在組 織 病 理 證 實 的WG患 者 中,ANCA靈 敏 度 僅 為59%~69%[6].但在診斷WG的特異度方面,ANCA具有重要作用,表現其被用在WG的活動期和未應用皮質類固醇激素治療的病例上。除此以外,有人發現ANCA滴度的改變,和WG疾病活動有一定的關聯。例如Jayne等[7]報道7例用靜脈注射免疫球蛋白、激素和免疫抑制劑治療的病例,當疾病穩定后,ANCA滴度也下降。盡管ANCA陽性在WG活動期有很高的價值,但由于ANCA在其他疾病也可被檢出,所以存在25%的假陽性[8].如在其他原發性血管炎中,類似變態反應性肉芽腫[9]、過敏性紫癜[10]等中可被檢出。有文獻指出,ANCA對一些疾病具有致病作用。如前文所述,PR3位于中性粒細胞胞漿嗜苯胺藍顆粒中,是一種絲氨酸蛋白水解酶,且具有前炎癥因子作用,又能夠受到α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)抑制。如果PR3-ANCA與PR3結合,則PR3與α1-AT形成復合物的途徑就會受到抑制。然而,PR3-ANCA與PR3這種結合方式是可逆的,在炎癥部位,該復合物可以被分解,在分解過程中PR3起著水解作用,同時血管內皮被損傷。這不僅是PR3-ANCA唯一的致病機制,它還有可能利用像白細胞介素-1、腫瘤壞死因子(TNF)、轉移生長因子等前炎癥因子來激活中性粒細胞。

          上述因子是中性粒細胞細胞膜表面表達的一些活性物質,能刺激中性粒細胞進行脫顆粒,并同時釋放氧自由基,激活酶系統,這一系列的反應最終使組織損傷。另外,PR3-ANCA還有一定的誘導作用,它能誘導一些細胞因子釋放,如TNF,它與血管炎發生有相關性。因此,PR3-ANCA可能與血管炎發生有關。ANCA對呼吸道有親和性,致上、下呼吸道壞死,肉芽腫形成。當然,在一些文獻中提到,在少數MPA、CSS、PBC、系統性紅斑狼瘡(SLE)、過敏性紫癜等中也可以發現ANCA.

          2.2  MPO-ANCA  MPO是MPO-ANCA主 要 抗 原 物 質。

          MPO相對分子質量為(133~155)×103,它由兩條重鏈和兩條輕鏈組成,是中性粒細胞內濃度最高的蛋白質。

          MPO具有催化作用,體現在中性粒細胞的氧爆炸或產生超氧陰離子過程。

          MPO-ANCA與顯微鏡下多動脈炎相關。但它的相關性不及PR3-ANCA與WG的相關性那樣密切。

          MPO-ANCA還在其他一些疾病,如變態反應性肉芽腫、特發性壞死性增生性腎小球腎炎、RA、感染性腸病、自身免疫性肝病中出現[11].

          MPO-ANCA與RA的關節外損傷及血管損傷有相關性[12].IIF相關研究表明,對UC患者進行血清學分析,發現其PANCA陽性率達49% ~83%,而且UC進展型患者ANCA陽性率更高[13].克隆病患者中PANCA的陽性率達19%~40%;慢活肝患者中PANCA陽性率為22%~75%;PBC為60%~85%.

          定位于中性粒細胞嗜苯胺藍顆粒內,它是一種高陽離子化蛋白質,相對分子質量146×103.在參與氧自由基釋放上,MPO也具有一定的作用。有研究認為,由于一定原因激活中性粒細胞后,中性粒細胞將釋放,游離的MPO在腎小球基底膜處與其結合,結合后二者相互作用,而該相互作用對腎臟造成了一定損傷。對SLE患者進行研究,發現大概有15%患者存在特異性的MPO-ANCA或彈力蛋白-ANCA,那么考慮MPO-AN-CA對SLE患者的腎損傷是不是有一定的促進作用;如果對SLE患者進行血清學檢測,結果出現ANCA陽性,是不是這類患者更容易罹患系統性血管炎?

          Jennette等對約10%的抗腎小球基底膜抗體介導的腎小球腎炎患者進行血清學分析,發現ANCA陽性,而絕大多數患者又伴有系統性壞死性動脈炎。

          有報道抗腎小球基底膜抗體陽性的腎小球腎炎患者中大概有約30%檢出ANCA陽性。所以,MPO-ANCA與腎及壞死性血管炎有相關性,其關系有待進一步研究。在診斷特異性方面,PANCA不如CANCA,其主要表現與MPA相關,也可見于CSS、PAN、SLE、RA、系 統 性 硬 化 癥 (SSc)等。可 以 說,PANCA患者的血管炎病變程度重,常會有多系統的損傷。其他慢性炎癥對應的熒光模型及靶抗原見表1.

          2.3 xANCA xANCA與PANCA、CANCA不容易區別,并且它的主要靶抗原目前研究仍不清楚,所以在臨床上很多實驗室將xANCA與PANCA歸于一類,以此進行分析。xANCA檢測陽性見于UC、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝炎和慢性炎癥疾病,在前兩者中陽性率分別為49% ~83%和22% ~75%.

        摘要

         

          3小結

          在原發性小血管炎患者血清中,人們最早發現ANCA.

          現已公認ANCA與WG、MPA和CSS存在一定聯系,所以人們把WG、MPA、CSS這3種疾病稱為 “抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎”.隨著對ANCA研究的深入,發現與AN-CA相關的疾病也越來越多。必須指出,在臨床上用IIF法檢測的ANCA陽性并非就意味著血管炎,非血管炎性疾病也可檢測出ANCA陽性,包括肺部炎癥性疾病、自身免疫性肝膽疾病、RA等。然而上述ANCA相關疾病的ANCA特異性靶抗原卻不是PR3和MPO,而是如BPI、蛋白酶、組蛋白酶G、乳鐵蛋白、天青殺素和防御素等其他類型的特異性抗原成分。盡管出現這樣的現象,但是除了抗PR3和抗MPO這兩種以外,上述的其他特異性自身抗體多與臨床疾病活動性無關,其在疾病中的機制都不是很明朗,所以目前研究較多還是抗PR3和抗MPO自身抗體。已有研究證明上述兩種抗體與小血管炎的發病機制有關,所以,中性粒細胞能被抗PR3和抗MPO自身抗體激活,激活后進行脫顆粒,同時產生一些物質,如大量有害的蛋白水解酶及釋放氧自由基,一系列的反應將損傷小血管壁,最終導致血管炎形成。迄今為止,在ANCA研究領域內,原發性小血管炎性疾病仍是與其聯系最密切的臨床疾病,最重要的診斷依據則是對抗PR3和抗MPO自身抗體的檢測。對于臨床上懷疑的原發性小血管炎患者,應盡快進行ANCA檢測。

          單純IIF下ANCA陽性,并沒有單一的診斷價值,所以對懷疑原發性小血管炎的患者,除了相應的檢查外,還應進一步對ANCA所作用的特異性抗原成分進行檢測,尤其是PR3和MPO.

          參考文獻

          [1]Hauschiild S,Schmitt WH,Csermok E,et al.ANCA in wegener,sgranulomatosis and related vasculitides[J].Adv Exp Med Biol,1992,49(8):875-876.

          [2]Zhao MH,Jones SJ,Lockwood CM.Bactericidal/permeability-in-creasing protein(BPI)is an important antigen for anti-neutrophilcytoplasmic autoantibodies(ANCA)in vasculitis[J].Clin ExpImmunol,1995,99(1):49-56.

          [3]By E,Christiaan H,Bart E,et al.Antineutrophil cytoplasmic anti-bodies:a review of the antigens involved,the assays,and the clinaland possible pathogenetic conseqnences[J].Blood,1993,81(8):1996-2002.

        對應分類:
        版權所有:上海論文網專業權威的論文代寫、論文發表的網站,秉承信譽至上、用戶為首的服務理念,服務好每一位客戶
        本站部分論文收集于網絡,如有不慎侵犯您的權益,請您及時致電或寫信告知,我們將第一時間處理,郵箱:shlunwen@163.com
        北京福彩网{{转码主词}官网{{转码主词}网址